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作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 白文学 李晓晨 周莹 李宗哲 谢敏
谢敏教授
变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，临床主要表现为支气管哮喘和反复肺部感染，可伴有支气管扩张和黏液栓形成。ABPA常发生于支气管哮喘、囊性纤维化（CF）患者，在哮喘中所占比例约为1.0%~3.5%，在CF中约占2%~25%（因年龄和国家而异）。
CF主要是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起的常染色体隐性遗传病，CFTR蛋白功能障碍导致跨上皮CI-及HCO3-转运异常。CF可累及呼吸系统、消化系统、汗腺、内分泌系统和生殖系统等，主要表现为反复肺部感染、鼻窦炎、支气管扩张、胰腺外分泌功能不全、肠梗阻、汗液氯化物水平升高、糖尿病、骨代谢异常、男性先天性双侧输精管缺如、女性生育力下降等，远期预后差。目前报道的中国CF患者约200例，较为罕见，在临床中积极排查和识别CF，是提高CF早期诊断率和进行规范化治疗的突破点。本文分析了一例ABPA合并CF的患者诊治经过，以提醒临床医生注意在可疑人群中积极排查CF。
病例介绍
主诉 患者，男，17岁，因“间断咳嗽咳痰3月余”入院。
现病史 患者3月余前受凉后咳嗽，咳痰（黄绿色），晨起明显，伴胸闷气喘，无畏寒发热、无盗汗乏力，当地医院抗感染治疗后无明显好转。
既往体健，无吸烟史、无饮酒史，家族史无特殊。
入院查体 体温36.9℃，血压105/79mmHg，心律95次/分，呼吸频率19次/分，血氧饱和度98%，双肺呼吸音粗，未闻及哮鸣音。
辅助检查 胸部计算机体层摄影（CT）示双肺多发支气管扩张伴黏液栓形成，周围感染、不均匀肺气肿（图1左侧），鼻窦CT示慢性全鼻窦炎、鼻中隔偏曲，左侧下鼻甲肥大。
动脉血气分析示pH7.425，氧分压74.7mmHg，二氧化碳分压40.9mmHg。肺功能检查示中重度阻塞性肺通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，肺弥散功能正常。
血常规示白细胞计数14.97×109/L，嗜酸性粒细胞计数4.02×109/L，嗜酸性粒细胞百分比26.8%。随机血糖5.58mmol/L。血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）阳性。过敏原检测烟曲霉特异性免疫球蛋白（sIg）E 39 KUA/L，屋尘螨sIgE 1.58 KUA/L，粉尘螨sIgE 1.64 KUA/L，血清总IgE＞5000 KUA/L。
支气管镜检查示双侧支气管呈炎性改变（图2），肺泡灌洗液培养烟曲霉、黄曲霉检出，灌洗液GM试验阳性。
图1 胸部CT的动态变化：左侧为治疗前，双侧支气管弥漫性扩张并黏液栓形成，伴有散在囊性改变；右侧为治疗３个月后复查，双侧感染及黏液栓明显好转
图2 支气管镜下表现：双侧支气管黏膜充血，大量黄色黏脓性分泌物，反复吸引后管腔内通畅未见阻塞
病例总结和诊疗思路
本例患者的特点是年轻男性，咳嗽咳痰3月，肺部CT示双侧广泛支扩伴黏液栓，血清总IgE＞1000 U/ml，烟曲霉sIgE升高，血嗜酸粒细胞计数明显增高。支气管灌洗液曲霉培养阳性，血和灌洗液GM试验阳性。
ABPA的诊断标准包括以下三项。
1.相关疾病：①哮喘；②其他：支气管扩张症（简称“支扩”）、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等。
2.必需条件：①烟曲霉sIgE水平升高，或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性；②血清总IgE水平升高（通常＞1000 U/ml）。
3.其他条件包括：①血常规嗜酸性粒细胞计数＞0.5×109个/L；②影像学与ABPA一致的肺部阴影；③血清曲霉sIgG抗体升高。此患者具备第1项、第2项和第3项中的两条，满足ABPA的诊断标准，同时因为气管灌洗液曲霉培养阳性，血和灌洗液GM试验阳性，也伴有曲霉性支气管炎。
但仍存在以下疑点：①患者年龄轻，但肺部累及双侧，有多叶段支扩，合并全组鼻窦炎，病情重，是否存在遗传性疾病，尤其是遗传性支扩；②患者病程短，且无喘息、未闻哮鸣音，但肺功能中重度受损，且胸部CT提示双肺弥漫性包括双上叶的多叶段支扩，不符合典型单纯性ABPA的特点，是否存在ABPA的基础病，例如CF。
进一步检查和分析
进一步排查患者有无其他系统受累，患者的肝、肾、胰腺功能和糖耐量均正常，生殖系统和精子检测由于患者未满18岁且监护人拒绝未能进行相关检测。为排查患者有无遗传性支扩，对患者进行了外周血全外显子检测，结果提示患者CFTR基因（NM_00492.4）存在3个杂合突变，即c.3140-26A＞G（intron19）、c.2907A＞C（exon17，p.A969=）和c.2812G＞T（exon17，p.V938L），根据美国医学遗传学与基因学学会（ACMG）指南，以上突变分别归类为致病突变（PS3+PM2+PM3+PP4）、疑似致病突变（PS3+PM2+PM3）、临床意义未明突变（PM2）,患者极有可能患有CF。随即对患者的父母进行家系验证，发现c.3140-26A＞G遗传自母亲，c.2907A＞C和c.2812G＞T遗传自父亲。
CF的诊断标准为出现1项或多项CF特征性临床表现或家族史符合CF，且符合以下至少1条阳性标准。
汗液氯离子检测 ①汗液氯离子浓度≥60 mmol/L，可诊断CF；②2次测量汗液氯离子浓度为30~59 mmol/L时，需结合基因变异情况；③汗液氯离子浓度≤29 mmol/L，可基本除外CF。
基因检测 ①双等位基因上存在2个CF致病变异，可诊断CF；②存在CFTR意义未明变异，且汗液氯离子浓度、肠道电流检测或鼻黏膜电位差等测试提示CFTR功能异常。该患者有临床表现，且基因检测到复合杂合致病突变，满足CF诊断标准。
最终诊断——CF合并ABPA
CF合并ABPA的治疗，遵循主导主治的原则。目前患者ABPA和曲霉性支气管炎为主导病症，予以泼尼松30mg口服一周后逐渐减量，同时予以伏立康唑200mg Bid口服，辅以雾化吸入高渗盐水以及化痰排痰治疗。
治疗3个月后复查，患者症状改善，胸部CT较前明显好转（图1右侧），血嗜酸性粒细胞计数0.36×109/L，烟曲霉sIgE50KUA/L，血清总IgE3339KUA/L，评估其病情平稳，予激素减量和继续抗真菌治疗，并给予CF长期管理宣教，辅导其进行气道廓清和呼吸康复训练。
讨论与总结
CFTR基因的多态性会影响黏液成分，增加ABPA的发生风险，参与ABPA的疾病进展。研究表明，与健康对照和哮喘患者相比，ABPA患者携带CFTR基因变异率更高。因此，ABPA患者行基因检测有助于了解其遗传背景和排查基础疾病（特别是CF）。
目前已发现2000多种CFTR基因变异影响CFTR蛋白的结构或功能，我国与国外CF患者CFTR变异类型差异很大，国外最常见的突变类型是c.1521_1523del、c.1624G＞T、c.1652G＞A、c.3909C＞G和、c.350G＞A，我国最常见的变异类型是c.2909G＞A、c.1766+5G＞T和c.1657C＞T。部分CFTR基因变异根据ACMG指南暂时被归类为临床意义未明，难以确定为致病变异，仅靠基因检测和特征性临床表现诊断CF容易漏诊，因此，对于疑诊CF的患者推荐行汗液氯离子测定。汗液氯离子水平是CFTR蛋白活性的生物标志物，且氯离子水平较为稳定，不因年龄增长或呼吸道感染等发生明显变化，具有高灵敏度和特异性。
CF合并ABPA遵循主导主治的原则，抗真菌治疗十分重要。当总IgE上升、肺功能下降以及肺部影像学新发浸润影时，判断是否有CF合并ABPA的急性加重，如有急性加重则需同时治疗ABPA。ABPA的主要治疗方案是糖皮质激素和抗真菌治疗，反复复发时叠加使用抗IgE单抗治疗。CF的治疗原则主要是多学科团队综合治疗，包括气道廓清、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理，胰腺替代治疗，营养和康复等全方位的管理和治疗。美国和欧洲药品监管机构目前批准的CFTR四种调节剂尚无针对中国CF患者常见突变类型的靶向治疗药物。
鉴于目前对CF的认识不足以及检测方式受限，我国可能存在较多漏诊的CF患者。我国约有30%~50%的CF患者同时合并ABPA。临床中应注意在ABPA患者中筛查CF。CF合并ABPA患者病情复杂，易反复，治疗难度大，早期识别及治疗有助于改善预后。
本病例特点及有哪些患者需要注意排查CF
CF是一种累及多系统的遗传性疾病，过去在我国报道较少。本文对一例ABPA合并CF患者的诊疗经过进行了系统分析，有利于提升我国临床医生对该类疾病的了解，推进CF的早期诊断。
本文中患者诊断依赖于典型临床表现及基因检测。CF典型相关症状包括长期咳嗽咳痰，慢性鼻窦炎，弥漫性支气管扩张等。除此以外，新生儿出现胎粪排出延迟、胎粪性肠梗阻、婴幼儿起病的反复下呼吸道感染、长期脂肪泻和营养不良、假性巴特综合征时，临床医生也需警惕CF。
基因检测在CF诊断中的价值
所有临床疑诊CF的患者均推荐汗液氯离子测定。由于CF在我国相对罕见，汗液氯离子检测并不是一项普及的临床检测项目。
本例患者未进行汗液氯离子检测，因此CFTR基因检测成为关键的诊断方法。本例患者检测到三个CFTR基因变异，c.3140-26A＞G来自于母亲，c.2907A＞C和c.2812G＞T来自于父亲，ACMG分类分别为致病、可能致病和临床意义未明变异。其中c.3140-26A＞G和c.2907A＞C复合杂合致病/可能致病变异支持患者CF的诊断。本例提示在中国等CF相对罕见的国家，基因检测可以帮助实现CF的早期诊断和精准治疗。
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本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委 北京协和医院徐凯峰教授组稿
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