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非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2基因异常与不良预后相关，是肿瘤治疗的关键靶点之一。但传统靶向治疗因耐药问题疗效受限，使得该类患者一度面临治疗困境。抗体偶联药物（ADC）通过精准递送细胞毒性药物，显著提高疗效并减少全身毒性，为HER2突变晚期肺癌提供了新的治疗选择。本期我们将分享一例HER2突变的Ⅳ期NSCLC伴多发转移的治疗案例，其在一线治疗采用维迪西妥单抗联合化疗的方案，二线治疗跨线采用维迪西妥单抗联合抗血管生成及放疗的方案，疾病得到良好控制，目前患者获得了长达13个月的PFS，以及15个月的总生存期。让我们在华中科技大学同济医学院附属同济医院刘超凡教授的分享及付强教授的专业点评之中，深入剖析其治疗经过，以期对HER2突变的晚期NSCLC的治疗策略提供更为深入的启示与思考。
病例分享
刘超凡 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
肿瘤中心肿瘤科主治医师
医学博士 华中科技大学同济医学院附属同济医院博士后
从事结直肠癌放疗、免疫治疗相关研究
主持国家自然科学基金青年基金1项、参与国家自然科学基金4项
基本情况
患者男性，66岁，于2024年3月23日因“咳嗽、咳痰5月余，咯血1周”至当地医院就诊。呼吸系统肿瘤标志物显示：癌胚抗原（CEA）25.60 ng/ml，细胞角蛋白19片段（CYFRA211）8.21 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶（NSE）11.80 ng/ml。肺部CT显示：左肺下叶肺门区占位性病变，并阻塞性肺炎；双肺结节，较前相仿；双侧少量胸腔积液。患者于2024年3月27日行纤维支气管镜检查，镜下左下叶支气管黏膜可见纵行皱襞，管腔内可见少许淡红色血迹。纤维支气管镜刷片结果未见恶性肿瘤细胞，脱落支气管镜未见恶性肿瘤细胞。现患者诉气喘、咳嗽、咳痰，痰中带血，为求进一步诊治来我院就诊，门诊以“肺肿物”收住入院。 患者自起病以来，精神、食欲、睡眠可，大小便可，体力、体重未见明显下降。
辅助检查
2024年3月31日胸部CT：左肺下叶肿块，肿瘤性病变可能，伴远端阻塞性肺炎；双肺小结节，转移待排；左肺门一枚淋巴结肿大，转移可能；左侧胸腔积液。
2024年4月1日行胸腔穿刺置管后引流胸腔积液，胸腔积液细胞学检查示：镜下见较多淋巴细胞、间皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，可见腺癌细胞。
2024年4月20日胸腔积液包埋病理诊断结果：（胸腔积液）离心后制备细胞蜡块，切片中以淋巴细胞为主，可见散在间皮细胞、少许腺癌细胞，结合免疫表型，符合肺来源。
免疫组化结果：Calretinin（-），Desmin（-），VIM（-），CD68（-），PCK（+），TIF-1（+），Napsin A（弱+），P53（弥漫中等+，提示突变可能），Ki-67（+）。
基因检测：HER2基因外显子20突变。
PD-L1检测：PD-L1阴性，肿瘤比例评分（TPS）约0%。
骨ECT&MR：枕骨偏左侧、腰椎L3放射性增浓影。腰椎及所示骶椎多发异常信号灶，结合病史考虑转移可能；腰椎退变，椎体失稳。
头颅MR：右侧顶叶强化小结节，考虑转移可能。
诊断
肺恶性肿瘤（cT3N2M1 Ⅳ期 PD-L1阴性 HER2突变）
腰椎继发性恶性肿瘤
颅内继发性恶性肿瘤
治疗经过
患者于2024年4月至2024年8月行靶向治疗+化疗。胸腔灌注化疗方案初始为顺铂+培美曲塞，治疗1周期后因患者诉耐受差，更改化疗方案为培美曲塞+奈达铂，并持续治疗4周期，后以培美曲塞单药化疗2周期。因2024年5月基因检测结果示HER2突变，患者于2024年5月至7月在化疗基础上加用维迪西妥单抗靶向治疗3周期，并在2024年8月至2025年3月以维迪西妥单抗维持治疗。
经上述治疗后，患者2024年4月至2025年2月规律复查胸部CT可见，左肺下叶肿块影呈缩小趋势，疾病稳定。
2025年3月2日患者胸部平扫CT示，左肺下叶近肺门处软组织密度肿块影，考虑肿瘤及治疗后改变伴阻塞性炎症，肿瘤较前（2024年11月21日）肿瘤增大；双肺散在多发结节，较前增多、部分增大，考虑为转移可能；左侧胸膜结节状增厚，建议进一步增强检查除外胸膜转移。
因肺部病灶增大，患者遂于2025年3月开始行二线治疗，方案为安罗替尼+维迪西妥单抗，并联合肺部放疗。
2025年3月21日患者复查头部平扫+弥散成像MRI示，右侧顶叶小结节较前（2024年4月3日）增大，左侧额叶、左侧顶叶及右侧枕顶叶异常信号结节较前新发，考虑转移瘤可能。
因头部病灶增大，患者于2025年4月在原有的安罗替尼+维迪西妥单抗治疗的基础上，联合头部放疗。
经上述治疗后，2025年5月12日患者复查胸部CT平扫示，左肺下叶近肺门处软组织密度肿块影，考虑肿瘤及治疗后改变伴阻塞性炎症，肿瘤较前（2025年2月26日）稍减小；双肺散在多发微、小结节，较前部分减小、部分空洞形成，考虑为转移瘤及治疗后改变可能。左侧胸膜结节状增厚，较前大致相仿，胸膜转移待排。
患者目前肿瘤正在逐步缩小，疗效评估为疾病稳定（SD），且正持续治疗中。截至当前的随访期（2025年5月12日），患者已获得13个月的PFS，以及15个月的总生存期。
诊治体会
本例患者入院诊断为肺恶性肿瘤(cT3N2M1，Ⅳ期），伴有骨转移及脑转移。术后免疫组化示PD-L1阴性，TPS约0%，基因检测示HER2 20号外显子突变。综合考虑后一线给予患者铂类+培美曲塞的化疗联合维迪西妥单抗的抗HER2靶向治疗方案。患者在该方案持续治疗的13个月内病情一度稳定，复查示病灶逐渐缩小。
然而在随后的复查中发现了肺部原发病灶及头部转移灶均较前增大，遂改为以安罗替尼+维迪西妥单抗的靶向治疗的二线治疗方案，并联合头部及肺部病灶的放射治疗。在最近一次的复查中，患者肺部及头部病灶均较前缩小，疾病得到控制，疗效评价SD。
总的来说，尽管患者经历了一线化疗联合靶向治疗的失败，在后续的二线治疗中，患者跨线使用维迪西妥单抗靶向HER2，联合抗血管生成治疗及放疗，仍表现出良好的疗效反应。且患者在治疗过程中未出现严重不良反应，整体安全性可控，体现了维迪西妥单抗在HER2突变的晚期NSCLC患者治疗中的临床应用价值，可为患者带来持续的生存获益。
病例点评
付强 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
肿瘤中心肿瘤科
医学博士、副主任医师、副教授、美国北达科他大学博士后
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会（原CAHPC）常委
中国老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会常委
中华医学会医学伦理学分会临床伦理学组委员
中华医学会心身医学分会心身肿瘤协作组委员
中国医药教育协会基础与临床研究促进工作委员会委员
中国抗癌协会医学伦理学专委会委员
中国抗癌协会感染免疫与微生态研究转化协作组副组长
中国抗癌协会肿瘤营养MDT专家协作组副组长
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会放疗营养学组委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专委会青委会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤与微生态专业委员会常委
HER2基因异常可包括突变、扩增和过表达，是非小细胞肺癌（NSCLC）明确的疾病驱动因素之一，且与预后不良密切相关[1]。其中，HER2突变以20号外显子插入突变为主，传统抗HER2治疗药物，如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单抗类药物无法为这类患者带来获益，化疗和免疫治疗对该类患者的疗效同样有限。目前指南[2]对HER2突变晚期NSCLC的推荐仍依赖化疗、免疫治疗或联合疗法，临床迫切需求新的治疗选择。
维迪西妥单抗作为中国自主研发的HER2靶向ADC，通过靶向HER2细胞外结构域直接递送细胞毒性药物MMAE，绕过了TKI结合障碍。其可裂解连接子设计使MMAE在肿瘤微环境中释放，通过“旁杀伤效应”杀伤邻近低表达HER2的肿瘤细胞，同时兼具抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），形成多重抗肿瘤机制。临床研究显示，维迪西妥单抗用于HER2基因异常的NSCLC患者中，单药治疗的中位无进展生存期（mPFS）为7.5个月；联合治疗时mPFS延长至8.1个月[3]。既往研究也提示其总体安全性良好，患者耐受可。
在HER2突变的NSCLC的靶向治疗中，单克隆抗体和TKI长期以来未展现显著的临床获益，而维迪西妥单抗的疗效和安全性数据，为该类患者提供了新的治疗选择。作为中国自主研发的HER2-ADC，不仅推动了HER2基因异常的NSCLC向精准靶向治疗转变，其可及性的提升也对国内肺癌患者意义重大。
本例患者为一例PD-L1阴性，HER2突变的Ⅳ期NSCLC患者，同时伴有淋巴结及远处转移。基于患者当前的疾病阶段已不具备根治性手术条件，基因突变和PD-L1表达的评估尤为重要，其可为患者制定精准且个体化的系统性治疗方案提供参考。不幸的是，免疫组化结果显示患者PD-L1为阴性，提示免疫治疗带来的获益可能有限。不过，基因检测显示患者HER2 20号外显子突变，这为患者后续的治疗方案选择提供了重要的依据。
结合上述依据，患者一线接受铂类+培美曲塞的化疗联合维迪西妥单抗的靶向治疗方案，治疗过程中病情稳定。基于患者一线对维迪西妥单抗治疗的良好响应，二线使用维迪西妥单抗跨线治疗，同时联合安罗替尼抗血管生成治疗、头部及肺部病灶放疗。经过近3月的治疗后，复查示患者多处病灶均较前缩小，疾病得到控制，疗效评价达SD。本例患者在以维迪西妥单抗为基础的联合治疗方案中，目前已为患者争取了长达13个月的PFS，以及15个月的总生存期，这体现了维迪西妥单抗在HER2突变的晚期NSCLC癌患者的治疗中为患者提供持续的生存获益的潜力。
维迪西妥单抗是一种优化的新型HER2单克隆抗体，对于HER2靶点的敏感性较高，这可能是它在HER2基因异常的患者中能够持续发挥显著疗效的重要原因[4]。维迪西妥单抗于2021年6月9日由国家药品监督管理局（NMPA）宣布上市，适应证为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者和既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。近年来，其在其他瘤种中也展现出了较强的抗肿瘤作用，包括肺癌、肠癌、泌尿、乳腺、阴茎癌、乳房外paget等疾病。相关的研究成果接连在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-ASIA）重磅会议及European Urology Oncology、European Journal of Cancer、Cancer Medicine等重磅期刊上亮相。
综上所述，该病例展示了以维迪西妥单抗为基础的综合治疗在HER2突变NSCLC患者中良好的治疗效果，患者在用药期间未发生明显的不良事件，安全性和耐受性良好。其为该类患者争取了长期且持续的生存获益。未来，随着更多临床研究的开展和经验的积累，维迪西妥单抗联合治疗方案有望在HER2基因异常的肺癌治疗中发挥更大的作用。
参考文献：
1. Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer [published correction appears in ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024[M].北京:人民卫生出版社, 2024.
3. M. Zhang, et al. 2023 ESMO Asia.Abstract 588P.
Shi F, Liu Y, Zhou X, Shen P, Xue R, Zhang M. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy. Drug Deliv. 2022;29(1):1335-1344.
4. Shi F, Liu Y, Zhou X, Shen P, Xue R, Zhang M. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy. Drug Deliv. 2022;29(1):1335-1344.
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