近日，山东大学副校长陈子江教授联合香港中文大学和美国布莱根妇女医院的研究人员在《The American Journal of Human Genetics》杂志在线发表了题为：Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalities in Recurrent Miscarriage的研究论文。该研究发现：反复流产的夫妇多存在染色体异常。

全球数以百计的夫妇曾经或正在经受着复发性流产(Recurrent Miscarriage,RM)的困扰，其中有一半的患者未能找到明确的病因。基因组测序(Genome Sequencing,GS)作为一种新的细胞遗传学工具，可用来检测人类疾病中染色体异常的情况。陈子江教授团队在本项研究中评估了基因组测序在RM夫妇中的应用情况：招募了1090对受RM影响的受试者夫妇进行回顾性的低通量基因组测序测序，并经特定的染色体序列分析流程，对染色体的重排、缺失和重复进行检测。所有结果均经荧光原位杂交(FISH)、染色体微阵列分析(CMA)和PCR验证。

文章研究数据显示：低通量基因组测序的检测成功率为98.8%(1077/1090)，其中染色体异常比例为11.7%(126/1077)，远高于正常人群携带率(0.1%~0.2%)。

在1077对受试者夫妇中，G显带核型分析(外周血淋巴细胞中期G显带，共获得400-550条带)显示86对夫妇存在异常(8%)，而基因组测序检测出126对夫妇染色体异常现象(11.7%)，共检出127个染色体结构变异，78对携带平衡易位、42对携带倒位(其中1对夫妇均为倒位携带者)。研究数据表明，与常规核型分析相比，该技术显著提高了染色体异常的检出率(11.7%)。

对染色体结构异常的夫妇随访研究显示，与基因组测序正常的夫妇 21/93(22.6%)相比，此类夫妇怀孕后流产或胎儿异常率为5/10(50%)，高于随访的RM患者中染色体正常的夫妇。

综上，在RM患者中，染色体异常夫妇的相对风险为染色正常夫妇的2.2倍。

复发性流产给育龄夫妻带来了不可忽视的心理和经济负担。当不孕不育的原因尚未明确时，通常很难给予恰当的治疗或指导。部分染色体异常的夫妇无法通过传统方法检出，而该项研究使用的技术提高了RM人群中染色体异常的检出率。

文章讨论部分指出：根据团队目前的低通量基因组测序流程，该技术可作为传统核型分析的补充手段，两种方法的结合将染色体异常的检出率提高至136/1077(12.6%)。对低通量GS的进一步优化可提高对低拷贝数重复的检测能力。对于罗伯逊易位，虽然在端粒上的断点连接区域已被定位在p11.2，但仍然存在超过100kb的序列位于易位连接区，由于重复序列或微卫星DNA的存在而无法被完整的检测。随着第三代测序技术的发展，可以获得更长的DNA序列，进一步的优化将有可能提高低通量GS的检测效率。

研究表明，IVF和PGT-A/SR可以显著降低流产率，从而改善染色体携带者夫妇的妊娠结局。研究团体的后续初步分析进一步证实了这种可能性：26对被诊断为染色体异常的夫妇与68对基因组测序结果正常夫妇相比，PGT的流产率较低(5.0%)，绝对流产率降低了27.2%。虽然非携带者组的产妇年龄高于携带组(32.1±4.7对28.5±4.4)，但我们注意到“携带者”夫妇在接受体外受精干预后RM降低，与“非携带者”夫妇相比，PGT获益更大。

对于染色体结构异常的夫妻给予恰当的遗传咨询及生育指导，能够显著改善此类人群的妊娠结局。根据染色体变异类型不同，能够产生正常胚胎的概率也有所不同，通常为11%-50%。因此，传统的辅助生殖技术在不对胚胎进行染色体检测的情况下，很难显著提高其临床妊娠率。此外，对于流产胎儿的CNV检测也可为明确夫妻双方染色体核型及后续辅助生殖中的胚胎检测提供有效信息。

转自：生物探索