Busscher HJ, Grainger DW, Yu J, Wang D. Poor prognosisoutcome tumors, bacteria-infected tumors and nanodrugs: current evidenceand hypotheses towards a paradigm change for treatment. Cancer Biol Med.2026; 23: 527-540. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0748

预后不良肿瘤，为什么总是“难治”？

近年来，随着靶向治疗、免疫治疗和支持治疗不断发展，许多癌症正逐渐走向慢病化管理。然而，仍有一部分肿瘤治疗效果有限、进展迅速、患者生存获益不显著。本文将这类肿瘤概括为“预后不良肿瘤（PPO-tumours）”，并指出其共同特征通常包括：肿瘤微环境高度异质、纤维化和基质屏障明显、免疫抑制强、耐药性高，以及对现有治疗响应差。文章认为，这类肿瘤之所以持续“难治”，可能不仅仅是因为肿瘤细胞本身，还与被长期忽视的肿瘤微环境成分有关，其中就包括肿瘤内细菌。

肿瘤里为什么会有细菌？

肿瘤内细菌并不是一个全新的发现，但过去往往没有被放到肿瘤治疗策略层面去理解。文章指出，细菌可能通过多种途径进入肿瘤组织，例如突破食管、肺、肠道、宫颈等部位的黏膜屏障，或通过邻近组织侵袭、血行播散等方式进入肿瘤微环境。一旦定植，它们可能通过诱导炎症、干扰免疫应答、影响代谢网络、促进基因损伤，甚至直接灭活化疗药物，参与肿瘤发生发展及治疗抵抗。也就是说，肿瘤内细菌未必只是“旁观者”，而可能是塑造肿瘤恶性表型的重要参与者。

纳米药物真的解决了肿瘤递药难题吗？

围绕肿瘤治疗中的另一核心问题——药物递送，文章系统回顾了传统游离化疗药和纳米药物在肿瘤中的递送效率。作者指出，系统给药后，真正到达肿瘤部位的游离化疗药比例极低。纳米药物，尤其是刺激响应型纳米载体，在动物实验中确实展现出更高的肿瘤富集效率，也因此长期被视为改善肿瘤治疗的重要方向。但文章进一步强调，动物模型中的“高递送”并不等同于临床真实获益。人类肿瘤通常比啮齿类肿瘤更复杂，存在更强的间质屏障、更显著的空间异质性以及更不稳定的血管和淋巴系统，因此经典的EPR效应在临床中的表现远弱于实验动物。现有临床结果显示，许多纳米药物相较传统游离药物的治疗优势并不显著。换句话说，纳米药物仍然是重要方向，但距离真正改变PPO肿瘤患者结局，仍有很长的路要走。

一个值得重视的新问题：预后不良肿瘤会不会本质上是“感染相关肿瘤”？

本文的一个核心亮点，是将“预后不良”与“肿瘤内细菌”联系起来重新思考。文章以胰腺导管腺癌、结直肠癌和部分胆道肿瘤为例，总结了这些肿瘤中已发现的菌群类型及其潜在作用。例如，有些细菌可代谢吉西他滨和5-氟尿嘧啶等化疗药物，直接削弱药效；有些则参与炎症放大、免疫逃逸、促侵袭和促转移过程。作者据此提出：对于一部分PPO肿瘤而言，细菌感染可能不是偶发事件，而是影响其耐药和预后的关键因素之一。

文章提出三个假说，推动重新思考PPO肿瘤治疗

基于现有证据，文章提出了三个相互关联的假说。

第一，所有PPO肿瘤都应被视为潜在细菌感染肿瘤。这一表述并非简单断言所有PPO肿瘤都由细菌导致，而是在强调：在现有临床检测手段难以准确识别肿瘤内细菌感染的背景下，细菌因素可能被系统性低估。

第二，PPO肿瘤可能表现出不同于普通肿瘤的药物通透特征。感染相关炎症、细菌毒素和ROS可能加剧局部血管异常，增加药物进入肿瘤组织的机会；但同时，纤维化、间质压力和细菌生物被膜又可能阻碍药物进一步深层渗透。

第三，对于已诊断的PPO肿瘤，是否应尽早考虑游离抗生素与化疗药的联合使用。作者认为，在新型纳米药物尚未实现广泛临床突破之前，基于现有已批准药物开展抗生素-化疗联合干预，可能是一条更具可操作性和现实意义的路径。

为什么文章更强调“游离抗生素+化疗药”？

值得注意的是，文章并未简单“唱衰”纳米药物，而是提出了一个更加现实的问题：对PPO肿瘤患者来说，时间往往比技术路线更宝贵。作者结合前期动物研究指出，刺激响应型脂质体共递送抗生素和化疗药，确实能够提高药物在感染肿瘤中的累积，并改善抗肿瘤效果；但与直接使用游离抗生素联合化疗药相比，这种提升幅度尚不足以完全改写临床决策。

因此，作者提出，与其等待未来数十年后更成熟的纳米递药体系，不如优先探索现有临床已可使用药物的联合干预潜力。这一观点，使文章从“机制综述”进一步推进到了“治疗策略反思”的层面，也正是其最具讨论价值之处。

总体而言，本文并不只是讨论“肿瘤里有细菌”这一现象，而是进一步提出：对于一类长期疗效差、预后差的肿瘤，细菌可能是影响治疗失败的重要微环境变量；而围绕这一变量，现有治疗范式或许需要调整。文章将肿瘤微生物组、肿瘤递药和临床治疗策略三者联系起来，为PPO肿瘤的干预提供了一个颇具启发性的框架。未来，若能建立更可靠的肿瘤内细菌诊断方法，并通过回顾性和前瞻性研究验证抗生素联合化疗的真实临床获益，这一新思路有望推动感染相关肿瘤治疗进入新的阶段。