体温36.7 ℃，脉搏87次/分，呼吸16次/分，血压110/75mmHg，身高168cm，体重55kg，体质指数19.5kg/m2 。慢性病容，营养良好。舌体无肥大。心肺查体未及明显异常。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢不肿。

尿检

尿蛋白定量8.32g/24h。N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG 酶）18.7U/（g·cr），视黄醇结合蛋白（RBP）1.76mg/L。

血液

血常规：白细胞计数3.99×10⁹/L，血红蛋白120g/L，血小板计数232×10⁹/L，C反应蛋白1.0mg/L。血生化：钙1.97mmol/L，余电解质正常，肌酐0.75mg/dl，尿素氮13.80mg/dl，尿酸267μmol/L，白蛋白21.40g/L，球蛋白13.5g/L，转氨酶正常，总胆固醇10.78mmol/L，甘油三酯5.53mmol/L，碱性磷酸酶71.00U/L。D-二聚体0.10mg/L。心脏损伤指标：TnT 0.022ng/ml，NT-proBNP 520.4ng/L。血游离轻链κ 260.0mg/L，轻链λ 9.4mg/L，κ/λ 27.66。免疫固定电泳见κ轻链单克隆免疫球蛋白条带。体液免疫：IgG 1.71g/L，IgA 0.36 g/L，IgM 0.321g/L。

胸部CT

未见明显异常。

超声

心脏：超声心动图所见考虑淀粉样变累及心脏。① 左室舒张功能轻度减低；② 右心纵向收缩功能减低；③ 房间隔中部考虑房间隔瘤；④ 少量心包积液。造影显示左室基底段心内膜下心肌灌注略减。消化系统：① 胆囊继发性改变；② 肝胰脾声像图未见占位。

48岁女性，病程近2年，病史特点如下：①临床表现为肾病综合征；②血游离轻链比值异常，伴血M蛋白阳性（κ轻链型）；③肾组织及皮肤脂肪组织刚果红阳性，轻链染色κ阳性，λ阴性；④心脏超声示室间隔、左室后壁厚度正常，NT-proBNP＞332pg/ml；⑤骨髓流式提示存在κ轻链限制性表达的克隆性浆细胞，与血M蛋白及组织病理轻链染色一致；

⑥骨髓细胞学示浆细胞比例2.5%（＜10%），同时无高钙血症、肾功能损伤、贫血及骨质破坏（CRAB）表现，可排除多发性骨髓瘤（MM）。

综上，系统性轻链型淀粉样变性（累及肾脏、心脏和皮肤）诊断明确。本次入院后查dFLC＜180mg/L，TnT＜0.025ng/ml，NT-proBNP＜1800ng/L，因此梅奥2012分期为Ⅱ期。

本例患者接受硼替佐米、大剂量美法仑和自体造血干细胞移植（HDM-ASCT）方案治疗后反复复发，且均未获得持续VGPR及以上血液学缓解，而t（11;14）是蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）治疗AL的预后不良因素，因此继续给予以PI、IMiD或美法仑为基础的化疗预期疗效不佳。文献数据表明，达雷妥尤单抗（DARA）在复发和新诊断AL患者具有良好的疗效和安全性，因此制定DARA治疗方案。

系统性轻链型淀粉样变性是一种罕见的浆细胞疾病，异常浆细胞分泌的淀粉样纤维丝沉积于组织和器官，导致器官功能受损，主要累及心脏、肾脏和肝脏。环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松方案被认为是新诊断AL型淀粉样变性的标准疗法，血液学CR率为23%~47%。也有研究认为BD方案基础上加用环磷酰胺并不能提高缓解率和改善预后，而BD诱导序贯HDM-ASCT方案1年和2年CR率分别达到67.9%和70%。即便如此，新诊断AL型淀粉样变性患者2年死亡率仍达到40%。因此，对于IMiD和PI治疗无反应或者PD的患者，需要更好的治疗方案。

DARA治疗AL型淀粉样变性的

相关研究

DARA是全人源IgG1 κ型单抗，特异性靶向Ⅱ型跨膜糖蛋白CD38分子，通过直接作用、Fc依赖机制和免疫调节机制发挥抗浆细胞作用。在新诊断和难治复发性MM患者，DARA单药或联合治疗显示出良好抗肿瘤效果，且无严重心脏和肾脏毒性。AL型淀粉样变性患者骨髓中克隆性浆细胞同样表达CD38，为DARA在AL型淀粉样变性临床应用提供理论依据。

2016年梅奥医学中心首次报道DARA治疗2例复发AL型淀粉样变性均获得血液学CR且仅有轻微输注相关反应（IRR）。同年9月启动的一项Ⅱ期临床研究纳入40例复发AL型淀粉样变性患者，给予6个疗程DARA联合小剂量糖皮质激素，47.5%患者获得VGPR及以上疗效，其中VGPR为40%，2年总体生存率（OS）达到74%。2017年4月启动的另一项Ⅱ期临床研究采用DARA单药治疗直至PD或出现不能耐受毒副作用，最长给药24个月。86%患者达到VGPR及以上疗效，其中CR率33%，中位无进展生存时间（PFS）达到28个月。多项回顾性研究同样显示良好疗效，客观缓解率（ORR）达到64%~86%，其中CR达到8%~40%，VGPR达到23%~53%。

DARA治疗的给药方案

目前文献报道DARA治疗AL型淀粉样变性的给药方案源自MM，采用4周1疗程，单次剂量16mg/kg。前8周每周给药1次，第9~24周每2周给药1次，第25周开始每4周给药1次。DARA治疗复发AL型淀粉样变性的疗程并不统一。临床研究显示，DARA治疗6个疗程的2年无进展生存率为51.2%，中位PFS 为24.8个月，维持治疗2年的中位PFS为28个月，而在真实世界中维持治疗的2年未切换治疗方案（TTNT-free）生存率为62%。本例患者肿瘤负荷较低，且治疗反应好，考虑到治疗费用等因素，在第1疗程结束后4周才启动第2疗程，并将用药间隔延长至2周，仍能维持血液学CR。因此，DARA治疗AL型淀粉样变性无需照搬MM用药模式。DARA治疗的不良反应较少，1~2级IRR发生率为5%~47%，3级IRR发生率0~10%。常见的IRR包括胸闷和（或）呼吸困难（49%）、咳嗽（30%）、鼻塞和（或）流涕（24%）、眼部不适（18%）及恶心和（或）呕吐（18%）。

病例特点

本例患者接受第1针DARA治疗后评估血液学VGPR，4针后评估CR，与文献报道一致。研究显示，47.5%患者在第1针用药后获得PR及以上疗效，其中32.5%达到VGPR。第1针用药后的dFLC水平和dFLC下降幅度可用于预测血液学反应。如4针用药后未获得血液学缓解，继续用药仍难以获得缓解。3个月时获得深度缓解（dFLC＜10 mg/L）的患者3年TTNT-free生存率为82%，而未达到深度缓解组仅有25%。本例患者未出现IRR。

器官功能缓解依赖于循环中受累轻链的清除，获得VGPR及以上血液学缓解的患者更易获得器官缓解。本例患者血液学快速缓解，但随访16周仍未观察到肾脏反应。研究显示，DARA治疗复发AL型淀粉样变性患者心脏获得首次反应和最佳反应的中位时间为12.8~20周和44~67.2周，肾脏获得首次反应和最佳反应的中位时间为18~24周和51.6~54周。只要血液学仍处于缓解状态，即使在治疗6~12个月后仍未出现器官反应也不建议增加药物剂量或者调整治疗方案。截至末次评估，本例患者仍处于肾病综合征状态。

本例患者骨髓浆细胞存在1q21扩增和t（11;14）。梅奥骨髓瘤分层及风险调整治疗（mSMART）分层系统将1q21扩增和t（11;14）分别归入MM的高危组和标危组。在AL 型淀粉样变性中t（11;14）是最常见的细胞遗传学异常，约 50%~60%患者的骨髓FISH检测到t（11;14），约1/3患者检测到1q21扩增。1q21扩增是美法仑联合地塞米松（MD方案）治疗AL型淀粉样变性的预后不良因素，但不是BD方案的预后不良因素。t（11;14）则明显影响BD方案在AL型淀粉样变性的疗效和预后。此外，t（11;14）也是IMiD治疗AL型淀粉样变性的预后不良因素。DARA治疗复发AL型淀粉样变性的研究则显示，1q21扩增是影响OS和无事件生存率（EFS）的危险因素，而t（11;14）与更好的EFS相关。本例患者接受BD、HDM-ASCT等方案疗效不佳、反复复发，考虑与浆细胞存在1q21扩增和t（11;14）相关，但在接受DARA治疗后获得血液学缓解。

对于蛋白酶体抑制剂、大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植后复发的难治性AL型淀粉样变性，特别是骨髓FISH存在t（11;14）的患者，达雷妥尤单抗能获得快速、深度的血液学缓解，且安全性良好。