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奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖性或非EGFR依赖性机制。奥希替尼作为一线和二线治疗药物时，有些耐药机制是相同的，但奥希替尼二线耐药机制较一线耐药更为复杂。无论奥希替尼一线或二线用药，耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。
C797S/T790M顺式突变，布加替尼+西妥昔单抗或能起关键作用
对于EGFR T790M/C797S顺式突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。但近期有研究提示布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是三代EGFR-TKIs药物奥希替尼出现C797S顺式突变的解决方案。
2019年，《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）报道了一名62岁女性肺腺癌患者的治疗过程。该患者2013年因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌，先后经过化疗、一代EGFR-TKIs治疗、三代EGFR-TKIs奥希替尼治疗、布加替尼联合西妥昔单抗治疗，达到疾病稳定（SD）的状态。其中，奥希替尼治疗出现疾病进展后，发现19del+T790M+C797S（顺式突变）突变，采用布加替尼+西妥昔单抗联合治疗14个月，病灶保持稳定，肺部病变无明显变化。
继发MET扩增：联合MET抑制剂为主
MET扩增常常与EGFR突变共存，因此可以采用EGFR抑制剂+MET抑制剂。临床研究提示：EGFR抑制剂与MET抑制剂之间有协同作用，靶向MET或许可以逆转耐药。1b 期TATTON研究显示，对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗，耐药后MET阳性的患者采用奥希替尼+ salvolitinib治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%。另有研究证明吉非替尼耐药后MET阳性的患者采用吉非替尼联合MET抑制剂INC280治疗，ORR达29%，疾病控制率（DCR）高达73%，中位缓解时间为5.6个月。而且疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。
除了上述常见的继发突变引发的耐药外，对于其他不明原因的耐药或疾病不好处理的患者，还可以采用化疗治疗，根据患者不同的情况选择合适的化疗方案。例如奥希替尼耐药后也常会出现肿瘤组织病理类型发生转化，如奥希替尼耐药后出现小细胞肺癌（SCLC）转化，可以使用依托泊苷+卡铂方案继续治疗。
小结
奥希替尼无论是作为一线或二线治疗用于EGFR突变的NSCLC，均能给患者带来显著的生存获益。奥希替尼耐药机制探索及处理一直是全球专家共同努力的方向，期待未来有更多研究能为奥希替尼耐药后的治疗提供新思路，最大程度地延长患者的生存期。
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