Giuseppe Curigliano教授分享专题

在第一篇章“ASCO LBA奏响命运第六交响曲”中，Giuseppe Curigliano教授以“ASCO LBA：DB-06数据解读”为主题对DB-06研究进行了精彩回顾。DB-06研究是针对HR阳性、HER2阴性mBC患者的临床未满之需而设计的。目前内分泌治疗+CDK4/6抑制剂是此类患者的一线标准方案，而在一线治疗进展后，尽管已有多线治疗且多种选择，但其生存获益仍较为有限。基于此前DESTINY-Breast04（DB-04）研究的突破性疗效获益，DB-06研究进一步将约20%~25%的HER2超低表达患者拓展为德曲妥珠单抗获益人群。DB-06研究的公布意味着将有约85%的HR阳性、HER2阴性mBC患者可从德曲妥珠单抗中获益，同时证明了德曲妥珠单抗在比DB-04研究更前线的mBC患者中的疗效。

一项临床研究的成功离不开优秀的研究设计。DB-06研究是一项Ⅲ期、随机、多中心、开放标签研究，纳入HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（有膜染色的IHC 0）的mBC患者。入组患者在转移性阶段未接受过化疗，且在晚期阶段接受过≥2线内分泌治疗，或接受过1线内分泌治疗（如果患者在晚期1线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后≤6个月内进展或在辅助内分泌治疗≤24个月内进展）。1:1随机分组后，患者分别接受德曲妥珠单抗或医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇）。研究主要终点为通过盲法独立中心审查（BICR）评估的HER2低表达患者的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括BICR评估的意向治疗分析（ITT）人群（HER2低表达和HER2超低表达）的PFS、HER2低表达患者的总生存期（OS）以及ITT人群的OS。分层因素包括既往CDK4/6抑制剂使用情况、HER2表达状态以及非转移性阶段既往紫杉烷治疗情况。

研究最终纳入患者866例，ITT人群中位随访时间达18.2个月。主要终点结果显示，HER2低表达患者中，德曲妥珠单抗组中位PFS较TPC组显著延长5.1个月（13.2个月vs8.1个月，HR=0.62），表现出有统计学意义和临床意义的改善。研究在多个次要终点同样获得成功。德曲妥珠单抗组ITT人群中位PFS较TPC组同样延长5.1个月，达到13.2个月，疾病进展或死亡风险降低37%。虽然OS数据尚不成熟，且TPC组部分患者中止治疗后接受了德曲妥珠单抗治疗，但ITT人群中德曲妥珠单抗组12个月OS率在数据上仍较TPC组呈现出优势（87%vs 81.1%）。

在探索性分析中，对于HER2超低表达患者，与TPC组相比，德曲妥珠单抗组的PFS改善与HER2低表达患者的结果一致。亚组分析显示，无论患者年龄、HER2表达状态、既往CDK4/6抑制剂使用情况、既往紫杉类使用情况、既往内分泌治疗线数多少、内分泌耐药状态等情况如何，都可以看到HER2低表达患者中德曲妥珠单抗组的PFS显著改善，获益趋势与总人群一致。

客观缓解率（ORR）的表现同样令人振奋。在ITT人群中，德曲妥珠单抗组的ORR为57.3%，3%的患者实现完全缓解（CR），54.4%的患者达到部分缓解（PR）。在HER2超低表达患者中，德曲妥珠单抗组的ORR达到61.8%，4名（5.3%）患者达到CR，43名（56.6%）患者的患者达到PR，临床获益率为76.3%。在HER2低表达人群中，中位缓解持续时间为14.1个月，显著优于TPC组（8.6个月）。

该研究还揭示了德曲妥珠单抗具有良好的安全性。德曲妥珠单抗组和TPC组的中位治疗时间分别为11.0个月和5.6个月，两组与中止治疗相关的最常见治疗期间不良事件（TEAE）分别是非感染性肺炎（5.3%）和周围感觉神经病变（1.4%），两组与剂量降低相关的最常见TEAE分别是恶心（4.4%）和掌足红肿触痛综合征（PPE，16.5%）。总体而言，德曲妥珠单抗组和TPC组与治疗中止相关的TEAE发生率分别为14.3%和9.4%，未发现新的安全性信号。

综上所述，DB-06研究成功确立了德曲妥珠单抗在既往接受过至少一线内分泌治疗、HR阳性、HER2低表达或超低表达mBC患者中的治疗地位。与TPC（化疗）相比，德曲妥珠单抗在比DB-04研究更前线的HR阳性、HER2低表达mBC患者中显示出具有统计学意义和临床意义的PFS获益，且HER2超低表达人群与HER2低表达人群获益一致。

胡夕春教授总结指出，DB-06研究的意义重大。DB-06研究报告，无论是在HER2低表达还是超低表达患者中，德曲妥珠单抗组中位PFS都令人惊艳地长达13.2个月。也就是说，在DB-06研究之后，85%的Luminal型乳腺癌患者有机会获得德曲妥珠单抗靶向治疗的机会。

第二篇章“躬身入局，全景解析低表达”由“临床与实践新策略”和“临床与病理新启示”两个讨论环节组成，中外与会嘉宾围绕DB-06研究，分别就临床实践主题和病理检测主题进行了精彩讨论。

“临床与实践新策略”讨论环节

“临床与实践新策略”环节在张剑教授引导下展开。就DB-04研究和DB-06研究之间的区别，李曼教授指出，DB-06研究在DB-04研究基础上扩展了获益人群，为HER2超低表达mBC患者用药提供了强有力的循证医学支持，还证明了德曲妥珠单抗的用药时机可以提前及其优异疗效。两项研究从设计、布局及结果都展示了一个全新的理念：HR阳性mBC患者一线应用内分泌治疗进展后应尽早使用新型ADC。

针对德曲妥珠单抗的惊艳疗效，王磊苹教授表示，基于DB-06研究的成果，对既往判定HER20表达患者应积极进行检测，给予他们接受德曲妥珠单抗治疗的机会。但目前德曲妥珠单抗尚未进入医保，治疗费用较高。因此，基于其ORR较高的优势，肿瘤负荷高的病人可以一线应用德曲妥珠单抗治疗，而对于肿瘤负荷低或病情进展相对较慢的患者，可以选择化疗。

就德曲妥珠单抗的用药策略，张淑群教授认为DB-06研究体现了精准治疗和个体化治疗的意义。根据DB-06研究，对于至少一线内分泌治疗进展的HR阳性、HER2低表达患者，德曲妥珠单抗应为首选。但在临床实践中，还需要结合患者的疾病状态和经济承受能力综合考虑。希望未来患者能以更可及的方式获得德曲妥珠单抗。

赵兵教授也肯定了DB-06研究的积极意义和德曲妥珠单抗治疗前移的重要性。德曲妥珠单抗通过其独特的跨膜作用机制，为控制肿瘤进展提供了有效策略，尤其适合那些经历多线治疗后面临有限选择的患者。赵兵教授呼吁将此类创新药物尽快纳入医保，以确保HER2低表达及超低表达患者能够在早期治疗阶段就获得生存获益。

Giuseppe Curigliano教授则就临床实践中常见的问题分享了个人观点，基于现有循证医学证据，所有患者在一线及以上内分泌治疗进展后都应使用德曲妥珠单抗。而如果应用德曲妥珠单抗时出现不良反应，通过短暂地下调剂量，并不会影响其整体疗效。

“临床与病理新启示”讨论环节

“临床与病理新启示”环节在李俊杰教授引导下展开。Giuseppe Curigliano教授表示，基于DB-06研究的结果，德曲妥珠单抗对于HER2超低表达患者的疗效非常显著。而HER2超低表达的界定值预计将在ESMO大会上发布。

欧阳取长教授认为，DB-06研究纳入了HER2超低表达人群，拓宽了德曲妥珠单抗的治疗边界，其疗效具有统计学意义。但其整体获益效果还应扩大样本进一步探索，期待后续更多验证德曲妥珠单抗疗效的临床试验出现。

滕月娥教授表示，基于DB-06研究结果，对于mBC患者的HER2表达状态，临床医生应给予更高的关注，必要时可重复活检，同时要考虑到原发灶和转移灶之间的异质性以及活检取样的局限性等问题。

杨文涛教授指出，尽管DB-06研究清晰界定了HER2低表达与超低表达的标准，但从病理学实践的角度审视，准确鉴别超低表达状态仍是一项挑战。有研究显示，不同病理学家在评估HER20表达与超低表达时一致性欠佳。人工智能技术或可提供一些帮助，但存在验证时间较长和可及性不足等现实难题。HER2超低表达在病理方面的应用还需更多努力。

胡夕春教授总结致辞

大会主席胡夕春教授总结致辞道，DB-06研究的结果振奋人心，将德曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的应用从二线推进到一线地位，并将获益人群拓展至HER2超低表达人群。胡夕春教授期待德曲妥珠单抗基于DB-06研究的全新适应证获批，同时也期待ASCO指南关于HER2表达检测部分内容的修改，病理科相关工作能够与时俱进。胡夕春教授指出，mBC治疗中还存在很多亟待研究的问题，中国学者有高度热情在本土开展更多临床研究或加入全球研究，为全球mBC治疗发展做出中国贡献。

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