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樊东升教授：中医药治疗ALS丨2023年中国罕见病大会

2023-10-26作者：论坛报沐雨资讯

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作者：北京大学第三医院刘晓鲁樊东升

在2023年中国罕见病大会“罕见病多方交流会（IRDCC）：共建人类卫生健康共同体”论坛，北京大学第三医院樊东升教授发表了“中医在罕见病治疗的应用：以ALS为例”的报告。本文邀请樊东升教授分享报告的主要内容。

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樊东升教授在2023年中国罕见病大会现场作报告

截至目前，国际上已有利鲁唑、依达拉奉、AMX0035和Toferson批准用于治疗肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），但上述药物仅能起到部分延缓病情发展的作用，ALS的治疗仍存在巨大缺口。

ALS的主要症状是肌肉无力、萎缩，因此在中医理论中，将其归为“痿证”。真实世界调查显示，约90%的ALS患者曾应用中草药或中成药，但中医药治疗对ALS是否有效、安全性如何，限于先前研究的样本量不足、非随机对照设计或结局评价不合理等因素，尚未得到明确答案。因此，有必要在循证医学框架下，通过规范的随机安慰剂对照研究（randomized controlled trial，RCT）来科学评价中医药治疗对ALS的有效性和安全性。

藿苓生肌颗粒治疗肌萎缩侧索硬化症（脾气不足，肾阳亏虚证）有效性和安全性的多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验是我国首次应用中医药治疗ALS的全国多中心RCT。试验于2021年正式启动，全国共有11家ALS诊治中心参与，计划招募144例受试者。

该研究采用与利鲁唑片相对比的优效设计，希望评价藿苓生肌颗粒对符合以下标准的ALS患者的有效性和安全性：诊断级别符合临床确诊、临床拟诊、实验室支持-拟诊；改良肌萎缩侧索硬化功能量表评分（ALSFRS-R）评分每项均≥2 分（其中呼吸困难、端坐呼吸和呼吸功能不全三项须均为 4 分）；用力肺活量占预计值百分比（FVC%）≥70%；病程在 3 年或以内；中医辨证为脾气不足，肾阳亏虚证；年龄 45~70 周岁（包括 45 及 70 周岁）。

受试者按1:1分配入试验组和对照组，治疗周期为双盲双模拟给药48周。主要疗效指标为治疗 48 周后 ALSFRS-R 评分值较基线的变化，次要疗效指标包括Rasch 整体功能障碍评价量表（ROADS）、FVC%、ALSAQ-40、中医证候评分变化和终点事件发生率和发生时间。为确保中医辨证的准确判断，每家分中心研究者需要包含一位中医医师，负责完成中医证候判断。

该研究在中国临床试验研究中心一经注册（ChiCTR2100044085），即得到JAMA主编团队的关注和约稿申请。目前研究方案已按《规范临床研究方案内容》（Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials 2013，SPIRIT 2013）在Frontiers in Aging Neuroscience发表，研究已按计划完成全部受试者随访，进入数据库锁定分析阶段。

值得注意的是，该项试验的启动代表着在ALS治疗领域中医与西方现代医学的一次成功结合。

对中医“痿证”治疗，重在补虚，以健脾、补肾为主。藿苓生肌颗粒处方来自上海中医药大学曙光医院支惠萍教授的临床经验方，功能主治为益气健脾，温肾助阳。该处方临床应用近 20 年，文献报道以该处方为基本方治疗的 ALS 患者 522 例，结果显示在改善患者症状、提高生存质量方面具有一定作用。在此基础上，上海中医药大学冯怡教授对药物的主要成分进行了深入的研究和开发。另一方面，在临床前研究中，由乐卫东教授团队完成的动物试验以雄性 SOD1-G93A 转基因小鼠为研究对象，显示藿苓生肌颗粒能显著减少脊髓前角运动神经元丢失的数目、明显抑制 SOD1-G93A 转基因小鼠腰段脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞的激活程度，提示藿苓生肌颗粒对 ALS 模型小鼠具有神经保护作用，且可能与抑制中枢炎症反应相关。

此外，试验设置了独立数据监察委员会、数据管理与统计分析单位和合同研究组织（Contract Research Organization，CRO），确保试验高质量运行。基于中医理论进行药物筛选和设计，采用现代循证医学方法进行药物有效性和安全性的验证，藿苓生肌颗粒治疗ALS的探索为科学应用中医药进行罕见病的治疗和干预提供了范本和参考。

近期，另一项中药治疗ALS的多中心RCT研究——参蓉颗粒治疗ALS的Ⅱ期试验也进入到方案讨论和试验准备阶段。

在近50年的时间里，针对ALS进行的数百项临床试验仅4项获得有益结果，一方面归因于ALS机制尚不明确，另一方面也反映了传统化学药物在治疗ALS方面似乎存在局限性。基于此，我国传统中医药理论给ALS的治疗提供了崭新的思路。同时，在我国庞大的人口基数下，ALS等罕见病仍有相当规模的患病人群，加之患者参与临床试验的意愿强烈，为中医药治疗ALS的科学探索提供了有效保障。

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