作者：四川大学华西医院肾脏内科  付平

2019年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周（ASN kidney week 2019）于11月5-10日在美国华盛顿哥伦比亚特区举行。作为国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学学术会议之一，1.3万余名来自世界各地的专业人士参与了此次学术盛宴。

大会包括会前专题报告及正式会议两部分，内容涵盖了肾脏疾病各个亚专科领域的临床和基础研究。会议于11月7-9日展出壁报3500余份。与往年相比，本次会议内容新增加了两个领域，分别为肿瘤-肾病、女性健康与肾脏疾病。本文就笔者关注到的一些重点和热点问题进行简述。

糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病患者的重要并发症之一，同时也是终末期肾脏病的重要原因之一，是每年大会关注的重点。此次ASN肾脏周也展示了3类新型降糖药物的一些研究进展。

新型降糖药物是指钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4) 抑制剂。近年，大量研究已经表明新型降糖药物不仅可延缓肾功能的恶化，还可以减少心血管事件的发生，降低患者的全因死亡率。

此次肾脏周上展示的一项荟萃分析比较了这3种不同降糖药物对肾脏及心血管的保护作用。该研究纳入14项对照或者随机对照研究，共95717例患者。研究结果显示，3种降糖药物均可减少白蛋白尿新发事件，其中，使用SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂的患者白蛋白尿进展风险较高。在减少肾脏不良结局（包括血清肌酐值增加40%，需要肾脏替代治疗和肾脏死亡）发生方面，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂效果更明显，其中，SGLT2抑制剂组患者血清肌酐值翻倍和需要肾脏替代治疗的风险比更低。此外，SGLT2抑制剂还可明显降低心血管事件的发生风险和全因死亡率，使患者获益。

既往研究已表明，SGLT2抑制剂作为糖尿病肾病患者理想的降糖药物之一，不仅可以降低患者的血糖水平，同时还具有利尿、改善肾小球高滤过及蛋白尿的作用。本次会议上，一项来自CANVAS项目的研究结果显示，无论患者是否使用了影响尿钠排泄或改变容积状态的药物，SGLT2抑制剂卡格列净均可降低2型糖尿病患者肾脏疾病进展的风险，且不会导致其他与肾脏相关的安全问题。

该研究共纳入10142例具有心血管高风险的2型糖尿病患者，其中80%（8116例）的患者使用了肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂，13%（1308例）的患者使用了袢利尿剂，31.4%（3182例）的患者使用了其他类型利尿剂。患者随机接受卡格列净或者安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，使用卡格列净的患者主要肾脏结局[估计肾小球滤过率（eGFR）下降40%，终末期肾脏病或者肾脏死亡]的发生风险比为60%（即HR=0.6），且无论患者是否使用RAS阻滞剂或利尿剂，该研究结果一致。尽管有极个别肾脏相关的严重不良事件发生，但并没有证据表明使用卡格列净会增加使用RAS阻滞剂或者利尿剂患者的肾脏相关不良事件发生风险。

此外，日本学者对36例eGFR＜45ml/（min·1.73m² ）[其中12例患者eGFR＜30 ml/（min·1.73m² ）]的2型糖尿病患者进行研究。结果显示，患者使用SGLT2抑制剂后eGFR下降速度较使用前明显减缓（P＜0.05），说明SGLT2抑制剂对于肾功能严重损害的患者也是有益的。

此次肾脏周壁报交流的一项研究还提示，SGLT2抑制剂可能通过减轻肾小管间质纤维化发挥对肾脏的保护作用。该研究对31例尿白蛋白肌酐比（UACR）大于100 mg/g的2型糖尿病患者进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，所有患者均使用了1种血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体阻滞剂（ARB）。患者随机接受达格列净10 mg/d或者安慰剂治疗连续6周，比较患者治疗前后尿DKK3水平（尿DKK3可作为肾小管间质纤维化的标志物，其浓度升高与eGFR下降相关）。结果显示，安慰剂组患者的尿DKK3水平较治疗前增加了41.7%，而卡格列净治疗组患者无明显改变，提示卡格列净可能还具有减少肾小管应激以及纤维化的作用。

单细胞测序的应用

目前对于急性肾损伤（AKI）和由AKI发展而来的慢性肾脏病（CKD）的治疗手段十分有限，最根本的原因是缺乏对其发病机制和肾脏修复途径分子层面的明确认识，无法进行靶向治疗。近年，单细胞测序技术（SCS）的迅速发展和运用彻底改变了我们对于肾脏和肾脏疾病的理解。单细胞测序能够研究单个细胞基因表达谱，避免单个细胞的基因表达信号被群体的平均化所掩盖，解决了细胞群体异质性问题。从单细胞水平研究AKI发生发展过程的细胞事件有助于研发新的治疗策略。

此次大会的壁报交流中，有学者运用小鼠单侧肾脏缺血再灌注损伤（IRI）模型，通过单细胞测序分析对比术侧和对侧肾脏的基因表达变化，成功绘制了已知的肾小管上皮细胞损伤标志物的表达图谱（如Havcr1、Lcn2、cytokeratins）。同时，研究者还发现了不同类型细胞的特异性信号通路，可用于相应通路的研究，例如，可单独在表达KIM1的近端小管上皮细胞中研究氧化应激反应。这一平台的建立有助于深入研究AKI的发病机制及治疗手段。

美国宾夕法尼亚大学的舒斯泰克（Susztak）教授团队通过对单侧输尿管结扎小鼠和健康小鼠的肾脏进行单细胞测序分析发现，损伤肾脏中免疫细胞的多样性比健康肾脏要丰富得多。该团队通过对91例人肾脏活检标本进行分析，发现肾脏细胞亚群的改变和肾脏纤维化的程度密切相关。此外，瑞典学者还对单侧输尿管结扎的小鼠术侧和对侧肾脏中肌成纤维细胞进行单细胞测序分析，旨在发现肾脏纤维化新的治疗靶标。

基因编辑技术

美国加利福尼亚大学伯克利分校Urnov教授在开幕式报告中带来了题为“CRISPR时代的目标和药物”的演讲，主要强调了基因编辑技术的发展和应用。基因编辑作为一种新兴的能对生物体基因组特定目标基因进行较为精确修饰的基因工程技术，其在肾脏疾病中的应用主要包括致病基因的发现、基因治疗、干细胞的应用等。尤其是CRISPR-Cas9基因编辑技术的发展，有助于研究基因缺失如何影响疾病的发生发展。

在壁报交流中，有学者运用CRISPR-Cas9基因编辑技术成功建立二代细胞系，用于复发性局灶节段性肾小球硬化的诊断，效果优于传统稳定转染细胞系。该非侵入性诊断方法因其较高的特异性和灵敏度有望通过临床试验，充分实现其价值。

^{图为Urnov教授在作大会报告}

干细胞及肾脏类器官研究进展

干细胞是一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞。日本学者通过向大鼠腹主动脉注射低氧预处理过的间充质干细胞，明显减轻了大鼠缺血再灌注损伤（IRI）后肾脏的纤维化程度，提示缺氧预处理的间充质干细胞可作为一种异体细胞移植治疗方法，用于预防AKI向CKD的进展。

干细胞不仅可作为疾病基因治疗的载体，通过胚胎干细胞与基因定位整合技术，还可研究基因在胚胎发育中的作用。

近年，诱导干细胞分化成各种细胞、组织、器官作为移植的来源，已成为干细胞应用的主要方向，干细胞越来越多地应用于类器官的研究。类器官是指利用合理设计的诱导方案，在3D环境中将干细胞向某个器官方向诱导分化，从而获得与人体特定器官结构甚至是功能相似的类器官组织。类器官研究可应用于细胞治疗、药物筛选、药物毒性检测、疾病模型建立及遗传病研究等领域，近年也成为肾脏领域的研究热点。尽管目前已有多种肾脏类器官的诱导方案，但是仍缺乏理想的方案来诱导出与人体肾脏结构和功能更接近的肾脏类器官。

在壁报交流中，来自哈佛大学的研究团队通过优化方案已诱导出含有血管结构的肾脏类器官，用于多囊肾疾病模型的建立。但正如美国南加州大学麦克马洪（McMahon）教授所言，肾脏类器官研究还存在很多问题，有待进一步解决。

肾性贫血治疗新药

2019年9月，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授研究团队在《新英格兰医学杂志》发表了两篇关于低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他治疗CKD贫血的临床研究，结果令人兴奋。本届ASN年会中，多项罗沙司他用于CKD贫血患者治疗的临床试验数据也被公布。HIF-PHI不仅能促进红细胞再生，还可以促进铁的吸收和利用。

HIMALAYAS研究显示，对于初始透析患者，罗沙司他对血红蛋白（Hb）的改善效果短期内并不劣于阿法依泊汀，随后的长期观察显示其治疗效果优于阿法依泊汀。ROCKIES研究显示，罗沙司他能有效增加透析患者Hb，该作用不受高敏C反应蛋白（hsCRP）水平的影响，并且可减少患者的每月静脉补铁用量。OLYMPUS研究结果显示，罗沙司他能有效增加非透析CKD患者的Hb，达到美国和欧盟规定的主要终点，对于hsCRP升高的患者也有明显治疗效果，并且可减少非透析CKD贫血患者抢救治疗的风险。

另一项研究提示，对于非透析的CKD 3~5期患者，与安慰剂相比，罗沙司他的使用可提高患者Hb水平，且不会增加死亡、心梗、卒中等主要心血管事件（MACE）的发生风险，也不会增加心衰或不稳定性心绞痛（MACE+）的发生风险。对于透析患者，与阿法依泊汀相比，罗沙司他的使用可更好地提高患者Hb水平（平均较阿法依泊汀多提高0.26 g/dl），且罗沙司他组患者接受输血治疗的风险降低。对于透龄＜4个月的患者，罗沙司他组患者MACE和MACE+的发生风险较阿法依泊汀组更低。

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