免疫治疗为MSI-H/dMMR肠癌带来了颠覆性的结果

戴广海教授：免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域新兴起的一种治疗手段，是继传统的化疗和靶向治疗之后的第三代治疗。免疫治疗使肿瘤治疗的有效率明显提高，患者生存期明显延长，而且免疫治疗一旦有效，则疗效持久，是最具颠覆性的一种治疗方法。该疗法已在多个瘤种尤其是肺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤的治疗中取得了非常好的效果。相比之下，免疫治疗在消化道肿瘤的疗效尚不理想，目前，消化道肿瘤的治疗还是以化疗和靶向治疗为主，当然免疫治疗也在不断引入。

就肠癌来讲，免疫治疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺失（dMMR）患者的治疗效果非常理想。2020年ASCO大会公布的KEYNOTE-177研究中，免疫单药帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR肠癌一线治疗较标准化疗±靶向治疗中位无进展生存期（PFS）整整延长1倍，从8.2个月延长到16.5个月。2021年ASCO大会上，该研究的结果进一步更新，免疫治疗组较化疗组3年PFS率提高了3倍，为42%，而化疗组仅11%。而且PFS2，即从随机分组开始到一线治疗失败到二线治疗再到进展的时间是54.0个月 vs 24.9个月，延长了将近30个月。免疫治疗用于MSI-H/dMMR肠癌患者取得了颠覆性的结果。KEYNOTE-177研究的结果将对肠癌的临床实践产生非常大的影响。基于该研究的结果，该药已在去年获美国食品药物监督管理局（FDA）批准MSI-H/dMMR肠癌一线治疗适应证，中国的药品监督管理局也于今年的6月10日批准该适应证。

但晚期肠癌中，MSI/dMMR肠癌只占4%~5%，大部分为微卫星稳定（MSS）者，而免疫单药对MSS肠癌几乎无效，因此免疫联合尤其是免疫联合抗血管生成治疗是目前的探索方向。自从2019年REGONIVO研究结果公布之后，很多人包括我们自己也在尝试类似的免疫联合抗血管生成疗法，虽然结果没有REGONIVO研究那么惊艳，但是也看到了一定的效果，客观缓解率（ORR）大约10%到15%，中位总生存期（OS）在1年左右，较标准治疗还是有所提高。此外还有一些双免治疗的探索也在进行中。其他的方向包括LAG3抑制剂、TGFβ抑制剂等的研究也在进行中，但目前都没有特别理想的结果。

免疫治疗的未来尚有很多空间有待探索

戴广海教授：近期， 纳武利尤单抗撤回了肝癌的二线治疗适应证，帕博利珠单抗撤回了胃癌的三线治疗适应证，适应证的撤回当然是基于相应的临床研究结果。在这个免疫治疗时代，PD-1单抗和PD-L1单抗已有多种，临床研究结果各有不同。如胃癌的一线免疫联合化疗研究，KEYNOTE-062遭遇了失败，CheckMate 649却是阳性，ATTRACTION-4的PFS结果也是阳性，OS没有差别。研究结果为何不同？这其中涉及到很多因素，比如从药物本身来说，不同的PD-1和PD-L1之间有没有差别？虽然目前没有头对头的研究不好比较，但我个人认为这种单克隆抗体从设计到生产的过程中肯定会有些差别，因为我们看到不同的免疫检查点抑制剂的副作用不一样的，所以疗效可能也有些差别。 从研究设计来看，免疫与化疗是联合还是续贯？也是需要探讨的问题。有些人认为化疗能抑制T淋巴细胞，导致免疫抑制的微环境，所以化疗与免疫联合可能会有问题。但也有人认为化疗能够刺激新抗原的产生，与免疫治疗联合有协同作用。究竟应该怎么做，未来还有很多探索空间。

对于临床医生来讲，每个研究我们都应该自己去理解，不能只看表面的结果，即使是阳性结果也要分析有没有其他混杂因素在里面。未来临床研究的设计还是要精准化，笼统地设计一个大的试验，往往是失败的，选择一定的优势人群进行临床研究可能会更好。尤其免疫治疗更需要优势人群的选择，只是目前尚没有更好的优势人群筛选办法。CPS评分是一个预测的指标，但并不是一个绝对的指标；TMB更高的患者免疫治疗效果可能更好；如胃癌的EBV病毒、肝癌的乙肝感染或丙肝感染都是一些预测的因子。但这些因子都不是特别的理想，我想未来可能需要通过一组预测因子的组合来预测免疫治疗的疗效。