即便经历手术、放化疗等综合治疗，绝大部分胶质母细胞瘤都会出现术区的周围的肿瘤复发，局部控制的失败是胶质母细胞瘤患者的生存瓶颈。除了手术治疗及外照射放疗，术中放疗（Intraoperative radiotherapy，IORT）是有希望提高胶质母细胞瘤局部控制率的治疗手段，本文主要介绍术中放疗在胶质母细胞瘤中的临床研究进展。

胶质母细胞瘤作为成人最常见恶性脑肿瘤，其局部复发及颅内扩散治疗失败的根本原因。即使采用神经导航、荧光引导等精准切除技术，术后手术腔边缘残留的肿瘤细胞仍会快速增殖。影像学研究显示，约有50%胶质母细胞瘤患者在放疗开始前已出现肿瘤细胞的增殖再生。更严峻的是，约80%复发发生在手术腔1cm范围内，局部控制失败是影响患者预后的关键因素。

术中放疗是一项在手术过程中将适宜剂量辐射精准照射至肿瘤或者瘤床部位的局部治疗。IORT技术最早在1906年时应用在子宫内膜癌患者的治疗，随后相继在胸部肿瘤、腹部肿瘤以及头颈部肿瘤中开展。

早期的IORT是通过高能量的电子射线对瘤床进行单次的大剂量照射，需要将术中患者从手术室转移至直线加速器机房，除了延长手术时间，也增加了感染的风险，使IORT的临床应用受到了很大的限制。近年来，可移动的术中放疗设备的出现促进了IORT的临床应用。

可移动的术中放疗设备使用的是50kV的低能X射线，通过不同形态的施源器去贴合手术腔的形态，对瘤床的高危区域进行实时、精准、可视化的治疗，在保证邻近正常组织受辐射剂量最小化的前提下，实现了病变区域的单次大剂量照射。近年来，在肿瘤的综合治疗中，IORT逐渐作为辅助治疗的手段被引入肿瘤的多学科治疗方案中。

IORT在脑胶质瘤手术中的应用有两个优势，一是在手术同时对术区边缘浸润的肿瘤细胞进行单次大剂量的照射，可以对因功能保护而无法切除的脑组织中控制在肿瘤的生长，降低局部复发概率；二是缩短了患者接受放疗的时间间隔，避免患者因术后康复及等待放疗过程时间过长引起肿瘤细胞的增殖。

图1 脑胶质瘤术中放疗示意图

目前脑胶质瘤的术中放疗常用的设备时Carl Zeiss公司的INTRABEAM系统，设备包括一个6轴可调的机械臂，上有一个50kV的低能X射线源，以及1.5 cm-5 cm规格的球形施源器。机械臂可以让放射源精准放置在术区部位，球形的施源器可以使辐射以球形覆盖术腔，由于其低能射线的物理特性，辐射剂量主要集中在施源器表面，剂量梯度陡峭，施源器外1cm深度仅存表面剂量的20%。

图2 术中放疗的剂量分布

胶质瘤术中放疗大致过程如下：病人接受最大范围安全切除后，术中冰冻确认为胶质母细胞瘤，术腔彻底止血，根据术腔大小选择适合的施源器规格，射线源质检校正后安装在机械臂上，安装无菌的施源器及套上无菌罩，主刀医生控制机械臂将施源器置于术腔，使其紧贴术腔组织，施源器及术腔组织之间避免存在脑脊液、血液或止血材料，麻醉医生确认麻醉药物量及放疗期间的监护，放疗医生确认放射剂量，人员撤离手术室后开始照射。照射时间根据剂量确定，机器上可实时显示已给予的剂量及剩余时间，大概时间为每分钟1Gy。

针对新诊断胶质母细胞瘤术中放疗的研究，德国海德堡大学曼海姆医学院Frank Giordano教授团队开展了INTRAGO临床研究，其中已发表的开放标签、剂量递增的I/II期临床研究纳入了15例新诊断胶质母细胞瘤患者，这部分患者接受最大范围安全切除后，分别接受了20~40Gy剂量的单次术中放疗，其中20Gy组患者7例，30Gy组4例，40Gy组4例，手术及术中放疗结束后，所有患者均接受了标准的60Gy外照射结合同步化疗，以及后续的至少6程替莫唑胺辅助化疗。这个队列患者的中位PFS为11.2个月，中位OS 16.2个月。5例患者（5/15）出现了不同程度的放射性坏死改变，其中2例达到3级。研究者后续开展了一项针对新诊断GBM的国际多中心III期临床研究（NCT02685605）对比“Stupp方案+IORT”vs “Stupp方案”目前已经完成入组，正在随访中。

另外一项汇总分析研究纳入德国（2中心）、中国（2中心）、秘鲁（1中心）共51例新诊断胶质母细胞瘤患者，为迄今最大规模IORT联合标准方案治疗新诊断胶质母细胞瘤队列。患者中位年龄55岁（16-75岁），中位KPS评分80分（20-100分）。分子分型显示：MGMT启动子未甲基化占39.2%（20/51），IDH1野生型76.5%（39/51）。 该队列的总生存（OS）：中位18.0个月（95% CI 14.7-21.3），优于历史数据的14.6个月，其3年OS率为25.6%； 总体无进展生存（PFS）：中位11.4个月（95% CI 7.58-15.22）；局部无进展生存（Local-PFS）中位16个月（95% CI 10.21-21.8） ；队列中仅35.3%（18/51）局部复发（历史数据>80%），35.3%患者出现远处复发。20-40 Gy组较10 Gy组局部复发风险降低32%（p=0.08）。 队列中放射性坏死（RN）总体发生率：25.5%（13/51），均为影像学或病理确认，其中需要贝伐单抗干预的3级以上放射性坏死比例为17.6%（9/51）。

关于复发胶质瘤IORT研究，我国唐凯教授团队报道了一项前瞻随机对照研究，纳入了42例复发高级别胶质瘤患者，其中21例在术中冰冻确认肿瘤复发后接受了30-40Gy术中放疗，对照组的21例患者仅接受复发手术治疗。随访数据显示IORT组的中位PFS为9.6个月，对照组为7.3个月（P=0.018），IORT组中位OS为13.5个月，对照组为10.2个月。两组的总体风险相当，提示复发胶质瘤患者可能从IORT中获益。

术中放疗在胶质母细胞瘤患者中的应用仍确认高质量的前瞻性数据支持，在从已经报道的初步研究或小队列I/II期临床研究数据中，可以看到IORT可以提到胶质母细胞瘤患者术后的局部控制率，其PFS及OS优于历史对照，但是结果仍受限于样本量小及可能的选择偏移。一项III期随机对照研究仍在进行中，我们期待后续的随访数据为IORT在胶质母细胞瘤中的应用提供更高质量的证据。

1. 接受IORT的胶质母细胞瘤患者最常见的副反应是什么？

2. IORT在胶质母细胞瘤局部治疗中的优势有哪些？

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问题1：放射性脑损伤，发生率可达25%~30%。

问题2：1、局部照射控制无法切除区域的肿瘤细胞增殖；2、缩短等待放疗时间。

参考文献

1.Sarria G R, Sperk E, Han X, et al. Intraoperative radiotherapy for glioblastoma: an international pooled analysis[J]. Radiotherapy and Oncology, 2020, 142: 162-167.

2.Giordano F A, Brehmer S, Mürle B, et al. Intraoperative radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma (INTRAGO): an open-label, dose-escalation phase I/II trial[J]. Neurosurgery, 2019, 84(1): 41-49.

3. Li L, Qin K, Pan Y, et al. The efficacy and safety of intraoperative radiotherapy in the treatment of recurrent high-grade glioma: A single-center prospective study[J]. World Neurosurgery, 2023, 172: e453-e466.

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作者简介

何振强

中山大学肿瘤防治中心

• 副主任医师、医学博士

• 硕博就读于中山大学肿瘤防治中心神经外科，获临床医学(肿瘤学)博士学位

• 获国家留学基金委资助在美国宾夕法尼亚大学Smilow 转化医学中心开展脑肿瘤免疫微环境研究

• 受邀参编Elsevier出版的胶质母细胞瘤专著Glioblastoma。

• 近年来以第一作者/共同第一作者身份在Nature Communications、JClinsight、Journal of Neuro-onology等专业期刊发表SCI论文10余篇

• 近年参与脑胶质瘤相关临床研究多项，主持科技部重点研发计划子课题、国家自然科学基金青年项目、广东省自然基金面上项目等科研项目6项；参与国家自然科学基金面上项目等课题多项

陈银生

中山大学肿瘤防治中心

• 神经外科主任医师、主诊教授、博导

• 中国抗癌协会神经肿瘤专委会委员

• 中国神经科学协会神经肿瘤分会委员

• 中国医师协会胶质瘤专委会手术学组委员

• 广东省抗癌协会神经肿瘤青委会主委

• 广东省医师协会神经外科分会常委

• 广东省医学教育协会神经外科分会常委

• 广东省医学会神经肿瘤分会委员

• 广东省医学会数字医学分会委员

• 广东省医学会人工智能分会委员

• 广东省科技咨询专家库专家

• 广州市医疗事故鉴定专家库专家

牟永告 教授

中山大学肿瘤防治中心

• 中山大学肿瘤防治中心神经外科主任

• 一级主任医师、博士生导师

• 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)神经系统肿瘤专家委员会前任主任委员

• 广东医学会神经外科分会副主任委员

• 中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员

• 中国脑转移瘤综合诊疗协作组副组长

• 主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省/广州市科技攻关重大项目等十余项科研项目

• 在Nature Communications、Neuro-oncology等杂志发表学术成果多项

• 发明专利4项，实用新型专利16项

• 人民日报第六届“国之名医-卓越建树”奖

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