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研究名称：依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌 (HARMONi-6)：一项随机、双盲、3 期试验[Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial]
发表期刊：《The Lancet》（柳叶刀，IF=88.5）
通讯作者：陆舜
主要作者单位：上海交通大学医学院附属胸科医院
由上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科学术带头人、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授领衔开展的HARMONi-6研究取得重要突破。相关成果在国际学术顶刊《柳叶刀》(The Lancet)发表，该研究还作为最新突破性摘要（LBA），在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2025）大会上由陆舜教授作重磅发布。该研究探索了全球首创“肿瘤免疫+抗血管生成”双特异性抗体——依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性，开启了晚期肺鳞癌治疗的新格局。
近年来，免疫治疗的出现改变了晚期肺癌的治疗格局。通过“释放”患者自身的免疫系统，抗PD-1或PD-L1抗体（如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等）让不少患者获得了比传统化疗更长的生存。然而，鳞癌的疗效仍不尽如人意，部分患者几乎无反应，这说明免疫治疗的潜力尚未被完全激活。
科学家们注意到，肿瘤血管生长因子VEGF不仅促进癌细胞供血，还抑制免疫细胞的浸润。若能同时抑制VEGF和PD-1，或许能让免疫治疗更“顺利地进入战场”。这一思路催生了“双靶点”抗体：依沃西单抗（Ivonescimab），这一种同时作用于PD-1与VEGF的创新药物。
由中国学者牵头的HARMONi-6研究是一项在全国50家医院开展的、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，共纳入532例未经系统治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌患者。研究将患者随机分为两组：一组接受依沃西单抗联合标准化疗，另一组接受替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗。两种方案在治疗周期、化疗药物及随访方式上完全一致，确保了公平比较。
截至2025年2月28日，研究者发现依沃西单抗组的中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，而替雷利珠单抗组为6.9个月，疾病进展风险下降40%（风险比HR=0.60，p<0.0001）。这一结果在不同PD-L1表达亚组中均保持一致，也就是说，即使是“免疫冷漠型”肿瘤（PD-L1<1%）也从中获益。
图A：所有随机分组患者的无进展生存期；图B：PD-L1 TPS小于1%的患者的无进展生存期
安全性分析显示，两组的整体不良反应发生率相似。依沃西单抗组中64%患者出现3级或以上治疗相关副作用，替雷利珠单抗组为54%，无统计学差异，且主要为血液学毒性（如中性粒细胞减少）。由于依沃西单抗同时阻断VEGF，部分患者出现蛋白尿或高血压等VEGF相关反应，但大多数为1–2级。更加令人欣慰的是，严重出血事件仅发生于2%患者，远低于过去贝伐珠单抗在鳞癌治疗中的出血风险，这说明依沃西单抗在安全性上更具优势。
客观缓解率（ORR）方面，依沃西单抗组达到76%，明显高于替雷利珠单抗组的67%；缓解持续时间也更长（11.2个月 对 8.4个月）。研究者认为，这一差异源自依沃西单抗的“双靶点协同”机制：在抑制肿瘤血管生成的同时，增强免疫细胞的肿瘤识别与攻击能力。
这项研究显示，依沃西单抗与标准化疗联合使用可显著延长晚期鳞状非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且这一方案即使在PD-L1表达较低的患者中仍有明显的获益。安全性方面，多数不良反应较轻且易于管理。总体而言，这一方案为一线治疗提供了新的选择与希望：在不额外增加治疗复杂性的前提下，将免疫与抗血管的优势结合起来，为鳞癌患者争取更长的稳定期与更好的生活质量。
肺鳞癌占非小细胞肺癌总发病数的35%，约70%的肺鳞癌患者在确诊时已为晚期，传统的化疗疗效有限，5年生存率不足10%，总体预后较差。随着免疫治疗发展，PD-1单抗联合化疗成为广泛认可的一线治疗标准方案。然而，这一治疗模式也面临诸多尚未解决的临床困境，患者生存期陷入瓶颈，抗血管生成药物由于出血风险无法应用等。因此，临床亟需更具突破性的一线治疗策略，实现疗效与安全性的双重优化。
依沃西单抗是我国自主研发的PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。相较于传统的免疫药物，它既拥有抗肿瘤治疗效果，同时又能避免抗血管生成药的出血问题。为进一步验证依沃西单抗联合化疗的临床效果，我院陆舜教授团队，牵头开展了“探索PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性III期临床研究”（HARMONi-6研究）。
该研究共纳入532例患者，并随机分配接受依沃西单抗联合化疗或替雷利珠单抗联合化疗。研究结果显示，依沃西组的中位无进展生存期为11.14个月，而替雷利珠单抗组仅为6.9个月。同时，在安全性方面，依沃西组表现优异，与对照组相似（严重出血仅1.9%），突破性地改变了既往抗血管生成药物在鳞癌治疗上高出血率的“困境”。
此项研究结果证实，依沃西疗法取得了一线鳞状非小细胞肺癌治疗历史上最佳的无进展生存期，大大延长了此类患者的生存时间，实现了疗效与安全性的双提升。同时，该治疗模式成功填补了抗血管生成药物在肺鳞癌治疗中的关键空白，实现了该领域的重要升级。
基于这一优异成果，依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应证上市申请已在审评中，有望为晚期患者带来显著优于现有标准方案的新希望。
主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴；上海交通大学医学附属胸科医院肿瘤学科带头人，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任；中国抗癌协会理事，免疫治疗专业委员会主任委员、肺癌专业委员会前任主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长；DIA中国区顾问委员会主席，上海市医学会肿瘤学会前任主任委员，中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员，上海市医师协会肿瘤科分会会长，肿瘤内科专科规培组长，美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表，国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委，日本肿瘤内科学会 国际事务部委员，上海市抗癌协会常务理事，中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员；作为负责人主持科技部国家慢性病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然科学基金重点项目，肺癌专项和面上项目；上海市科技进步奖一等奖；中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步奖一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”，2024年获得DIA杰出贡献奖。
陆舜教授深耕肺癌精准治疗和研究30载，是该领域的领军学者，主持多项国家级重点项目。他领衔主导的LAURA研究为全球Ⅲ期EGFR突变肺癌诊疗确立金标准，成果发表在国际顶刊《新英格兰杂志》，彰显了其研究的国际影响力。
他首创围手术期免疫治疗模式及靶向耐药逆转策略，突破肺癌治愈瓶颈，多项“中国方案”被纳入国际指南，研究成果发表于国际权威期刊JAMA，体现其引领学科前沿的能力。
近年来，他牵头完成28项肺癌国内外适应证研究，其中有17项国家1.1类新药，推动诸多国产原研药的上市并逐步推动纳入医保。期间，更推动国产原研药在英国、日本等海外上市，惠及全世界超百万患者。
此次发表的研究成果再次提升了非小细胞肺癌一线治疗的临床获益，为晚期鳞癌患者带来了免疫联合抗血管协同抗肿瘤疗法的全新更优选择。陆舜教授提出，此项研究不仅推动非小细胞肺癌治疗向前迈了一大步，更是全球肿瘤免疫治疗领域的重大突破，有望以“中国方案”重塑全球肿瘤治疗格局。
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
整理丨中国医学论坛报 胡岳
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