研究简介

本研究包括两项临床试验：KL264-01研究3A队列和SKB264-Ⅱ-08研究第一部分（Part 1）的队列1和队列2。其中，KL264-01研究3A队列共纳入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突变型患者。SKB264-Ⅱ-08研究Part 1的队列1和队列2共纳入64例EGFR突变型NSCLC患者，队列1为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药且接受过含铂化疗的患者，队列2为对TKI耐药但未接受过化疗的患者。此外，KL264-01研究在全球范围内开展，涵盖了亚洲、欧美等地的患者群体，充分考虑了不同地域人群的差异。

在KL264-01 3A队列中，截至2024年3月，中位随访时间为26个月，总体客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为81%，中位缓解持续时间（DoR）达8.7个月，中位无进展生存（PFS）期为6.2个月，中位总生存（OS）期达21.8个月。在EGFR野生型患者中，总体ORR为24%，中位PFS期为5.3个月；在EGFR突变型患者中，疗效获益更为突出，总体ORR高达55%，中位PFS期为11.1个月。事后亚组分析进一步显示，相比EGFR野生型患者，EGFR突变型患者从芦康沙妥珠单抗单药治疗中获益更多。

SKB264-Ⅱ-08研究Part 1进一步验证了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效。在64例患者中，截至2024年4月，中位随访时间为12.7个月，总体ORR达到34%，DCR达84%，中位DoR达9.6个月，中位PFS期为9.3个月，中位OS期尚未达到。

在安全性方面，芦康沙妥珠单抗表现出良好的耐受性。共107例患者接受了芦康沙妥珠单抗治疗，虽然任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）以及3级或以上TRAEs分别为98%和71%，但大多数患者在对症治疗后能够迅速恢复。这表明芦康沙妥珠单抗的安全性整体可控，治疗相关的毒性在充分的支持治疗下能够得到缓解。

编委点评

肺癌是全球因癌症死亡人数最多的癌种，其中NSCLC占肺癌病例的80%~85%。大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。尽管目前的治疗手段，如铂类化疗、免疫检查点抑制剂和针对特定基因变异的靶向治疗等，能够一定程度控制疾病，但大多数患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。耐药后的治疗选择少，获益有限。因此，开发新的有效治疗方案至关重要。

TROP2是一种在肺癌等多种实体肿瘤中过表达的跨膜糖蛋白，在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达，保证了治疗的精准性，是当前ADC研发的热门靶点之一。芦康沙妥珠单抗作为一种新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶联技术的创新设计、全新的毒素载荷以及高药物抗体比（DAR）值的策略，其中的CL2A连接子经过稳定性优化的，在抗体端通过新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2抗体不可逆偶联，在毒素端与自研毒素小分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联，DAR值高达7.4。在增强药物的稳定性和抗肿瘤活性的同时，可降低毒素载荷的全身暴露和毒性。

同时，潜在作用机制探索表明，EGFR突变可显著增强芦康沙妥珠单抗的内化活性，该发现与临床结果相互印证，提示EGFR突变型NSCLC患者接受芦康沙妥珠单抗单药治疗或可显著获益。

2025年3月4日，芦康沙妥珠单抗斩获全新适应证，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者，使得芦康沙妥珠单抗成为全球首个获批肺癌适应证的TROP2-ADC，也确立了其在该治疗领域的领导地位。

在中国研究者主导的全球多中心临床研究推动下，芦康沙妥珠单抗成功突破TROP2-ADC研发困局。面对国际同类药物在NSCLC领域折戟的困境，张力教授强调，在临床研究的早期阶段，精准识别并聚焦于那些最可能从治疗中获益的患者群体至关重要。 不加选择地开展临床试验往往导致失败，而精准的患者选择是成功的关键——先前两项Ⅲ期临床试验的失败已表明，若不区分患者类型，很难获得阳性结果。

基于前期临床研究中观察到的现象，即EGFR突变阳性亚组患者对TROP2 ADC表现出更高的有效率，张力教授在该研究的设计阶段，特别设置了EGFR突变阳性与野生型患者两个亚组进行对比。 研究结果证实，EGFR突变阳性患者的疗效显著优于野生型患者。进一步的转化研究开创性地揭示了EGFR突变增强ADC内化的机制，并验证了“精准富集+广谱覆盖”策略，证实芦康沙妥珠单抗在EGFR突变NSCLC治疗中的卓越疗效。

该研究成果是中国科研与学术实力持续提升的有力印证。 研究由中国研究者牵头，联合美国MD安德森肿瘤中心等国际知名机构共同完成。这标志着中国研究者从过去国际研究中的“跟随者”角色向“主导者”的转变。研究设计充分融入了中国智慧，展现出高度的创新性，团队深刻汲取先前研究失败的教训，对患者群体进行了精准选择。这一策略不仅优化了研究流程，更显著提高了成功率。

研究的最终成功，不仅为NSCLC治疗领域提供了新的治疗策略，也成功实践了“中国研究者主导+全球协作”的创新模式，充分彰显了中国在全球科研合作中的吸引力与影响力，也为中国乃至全球的科研合作提供了宝贵的经验和重要参考。

中山大学肿瘤防治中心 张力 审阅 

中国医学论坛报社 胡岳 整理

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