近日，苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授和中山大学附属肿瘤防治中心杨大俊教授在《NEJM医学前沿》撰文回顾2022年血液学领域临床研究重要进展。

2022年5月，美国FDA批准了ivosidenib的新适应证，联合AZA用于一线治疗≥75岁或不耐受标准化疗的IDH1突变AML患者。该适应证是基于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的国际多中心3期、双盲、随机对照的AGILE研究结果[1]。

IDH-1突变见于约6%~10%的AML患者。该研究入组了146例不适合强化疗的AML患者，随机分配到ivosidenib+AZA组（72例）或安慰剂+AZA组（74例），主要研究终点为随机化后的无事件生存（EFS），事件定义为随机化至治疗失败、缓解后复发或任何原因引起的死亡。

与单独使用AZA相比，ivosidenib+AZA优势非常明显，独立数据和安全性监查委员会（DSMB）根据中期研究结果决定提前终止试验。

中位随访12.4月，预计12月EFS在ivosidenib+AZA组为37%，单用AZA组为12%（风险比[HR]，0.33；95% CI，0.16~0.69；P=0.002）；中位总生存期（OS）为24.0个月 vs. 7.9个月（死亡HR，0.44；95% CI，0.27 ~ 0.73；P=0.001）,并且联用ivosidenib相较于单药AZA并未明显增加安全性风险。

这项研究最大的亮点在于，对于老年IDH-1突变AML患者，提供了一种耐受性良好的有效治疗方案，和单用AZA相比，大幅度提高了OS，甚至提前结束研究并获得了FDA批准。该研究提示，IDH-1靶向药物和低强度去甲基化药物联合对于老年和不耐受标准化疗的患者，是非常好的治疗手段。

因AGILE研究的设计和启动早于bcl-2抑制剂维奈克拉治疗老年和不耐受标准化疗的AML患者研究，因此本研究尚不能完全回答ivosidenib+AZA是否优于维奈克拉+AZA。

2020年，在VIALE-A试验中，维奈克拉+AZA用于老年和不耐受化疗AML患者的中位OS为14.7个月，用于IDH突变AML亚组的中位OS为17.5个月。这个尚未解答的疑问，也让我们对IDH-1抑制剂和bcl-2抑制剂的联合产生了丰富联想。

临床前研究显示氟达拉滨或克拉屈滨联合阿糖胞苷可提高细胞内三磷酸阿糖胞苷浓度，产生协同抗白血病活性。

基于此，MD Anderson癌症中心的研究者开展了一项维奈克拉联合克拉曲滨及低剂量阿糖胞苷（Ven+CLAD+LDAC）与维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven+AZA）交替用于老年初治AML（≥60岁或者不耐受标准化疗）患者的2期试验，该研究发表在JCO杂志[2]。

研究设计为Ven+CLAD+LDAC诱导缓解后与Ven+AZA每两个周期交替维持，主要研究终点为复合完全缓解（CR）率（CR/血细胞计数恢复不完全的完全缓解[CRi]）。

该研究共纳入60例患者，中位年龄68岁，接受治疗的中位疗程数为3个疗程，复合CR率达到了93%，其中CR率为80%；51例有疗效反应的患者中，微小残留病变（MRD）阴性率为84%（43/51），中位缓解持续时间（DOR）未达到（95% CI，无法评估[NE]~NE），预计DOR达12个月及24个月的患者比例为82.8%和75.9%。

中位随访22.1个月，中位OS（95% CI，25.4~NE）和中位EFS（95% CI，18.5~NE）未达到，预计12和24个月的OS率分别为72.9%（95% CI，62.3%~85.2%）和63.5%（95% CI，51.6%~78.1%），预计12和24个月的EFS率分别为68.0%（95% CI，57.1 %~81.0%）和55.9%（95% CI，43.7%~71.6%）。

中位无疾病生存时间（DFS）未达到（95% CI，19.6月~NE），预计12个月和24个月的DFS率分别为71%（（95% CI，59.9%~84.1%）和60.5%（95% CI，47.9 %~76.2%）。

该研究的最大亮点在于极高的缓解率和卓越的长期生存。该方案取得了超过90%的复合CR率和超过80%的CR率，其中MRD阴性率也超过了80%，这是在老年AML中前所未见的高、深缓解率。中位OS和DFS肯定超过2年，DOR达24个月的患者比例高达75%以上，疗效非常持久。

该研究还有一个值得注意的亮点：与以往研究不同，该研究设计采用了Ven+CLAD+LDAC和Ven+AZA两种不同给药方案交替维持。这种“交替”或者“序贯”的设计，较之以往的一些治疗方案，更符合AML临床治疗的经典思路，理论上有利于避免耐药的产生。

综合分析，Ven+CLAD+LDAC三联诱导实现的很高缓解率和很深缓解，以及缓解后Ven+CLAD+LDAC和Ven+AZA的交替维持方案，是延长OS及DFS的主要原因。

但该研究中老年定义为≥60岁，而VIALE-A研究和VIALE-C研究中的老年定义为≥75岁。

因此尚不能直接得出结论该方案优于现在已经获批的bcl-2抑制剂联合AZA或LDAC的方案。

但是从研究数据看，三联+序贯非常值得扩大样本量进行探索，该方案极具改变标准治疗的潜力。

费城染色体阳性ALL（Ph+ALL）曾经是ALL中的高危类型，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现极大改善了疗效和预后。

既往使用一代/二代TKI联合强化疗的5年OS率40%~50%[3,4]，而三代TKI联合强化疗进一步提高了生存率，在初治Ph+ALL中5年OS率可达74%[5,6]。

一项发表在Lancet Haematology的单中心、单臂、2期试验将成人Ph+ALL的治疗又向前推进了一步[7]。

研究设计为第1周期（诱导）ponatinib 30 mg QD联合贝林妥欧单抗，如获得完全分子学反应（CMR），第2~5周期（巩固）ponatinib减量至15 mg QD联合贝林妥欧单抗，随后进入ponatinib 15 mg QD单药维持阶段，至少5年，如维持治疗过程中BCR–ABL1转录本＞0.1%，则接受最多4周期贝林妥欧单抗治疗。

主要研究终点在初治患者中为CMR，在复发/难治（R/R）和慢性粒细胞白血病急淋变（CML-LBP）患者中为总缓解率（ORR）（CR+CRi），次要终点包括安全性、EFS和OS。

截至2022年5月6日，共入组60例患者，其中40例初治Ph+ALL，14例R/R Ph+ALL，6例CML-LBP。中位随访16月（四分位距，11~24），初治患者中87%获得CMR；R/R患者中92%获得CR/CRi，79%获得CMR；CML-LBP患者中83%获得CR/CRi，33%获得CMR。

最常见的3-4级不良事件为感染（27%），无治疗相关死亡发生。初治患者1年EFS和OS率分别为95%和95%（95% CI，80~99和80~99），R/R患者1年EFS和OS率分别为57% 和79%（95% CI，28~78和47~93），CML-LBP患者1年EFS和OS率分别为50%和100%（95% CI，11~80和100~100）。

传统认为，化疗是急性白血病治疗中不可或缺的基石，近年来靶向药物和免疫治疗的突破已经在极大程度上撼动了这一“常识”。

本研究最大亮点是在Ph+ALL患者中使用“无化疗方案”取得显著疗效。初治Ph+ALL中CMR率接近90%，数据上甚至高于既往任何治疗的血液学CR率，仅有1例（2.5%）患者接受异基因造血干细胞移植；在研究期内所有患者均未出现复发。并且治疗的安全性良好。

靶向+免疫的无化疗方案取得极高的CMR率，无疑会对Ph+ALL患者既往在首次完全缓解期接受异基因造血干细胞移植的经典治疗模式提出挑战。

在R/R患者中的结果同样喜人，1年OS率高于其他挽救方案历史对照数据。

本研究的局限性在于随访时间较短、样本量相对较少，且为单中心单臂研究，未来期待有更多研究进一步探索该方案的有效性及安全性。