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成果名称：综合多组学分析解析转移性肝细胞癌的时空演变
发表期刊：《癌症·细胞》[Cancer Cell，IF（2022）：50.3）
通讯作者：樊嘉
主要作者单位：复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所
该研究整合分析多组学数据，在国际上首次系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为研发肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。
这项研究从复旦大学附属中山医院和天津肿瘤医院肝癌样本库两万多例肝癌手术患者中筛选出182例肝细胞癌患者，并对原发灶、转移灶和肝内复发灶手术切除样本回顾性多区域取样，最终共收集461个石蜡包埋组织，进行基因组、转录组、单细胞转录组、空间转录组和数字病理等多组学联合测序分析，为肝癌转移异质性研究提供了广泛的时空多组学数据。
为了追踪转移肿瘤的克隆起源，研究者利用SNV/INDEL/CNV等数据，在空间和时间多维度构建了肿瘤克隆演化树。
克隆演化结果提示：
1. 有多个遗传上独立发展原发灶的患者，其中只有最具转移潜力的单个原发肿瘤可发生癌细胞播散从而生成所有转移灶；
2. 相较独立生成且与原发灶遗传不同的多中心肝内复发灶（multicentric occurrence，MO-RT），与原发灶遗传相似的播散型肝内复发灶（intrahepatic metastasis，IM-RT）转移潜力更强；
3. 同一器官内或不同器官间的各转移灶之间可相互播散。然而，当患者发生多次肝外转移时，后期出现的转移灶往往倾向于由原发肝癌直接播种。
研究团队进一步针对有多区域取样测序结果的转移灶样本，进行转移定植克隆模式的研究，分析发现约3/4的转移肿瘤为单克隆定植，剩下的1/4为多克隆定植。与单克隆转移灶相比，发生多克隆转移的患者疾病进展更快，预后更差，进一步分子机制研究发现缺氧信号通路活化可能是多克隆转移的关键驱动因素。
根据临床肿瘤分期，转移是肿瘤进展的终末事件。然而本研究通过建立生信算法测算了肝癌转移启动的分子时间，发现80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期。这一发现提示肝癌手术前新辅助靶免治疗和手术后辅助靶免治疗可有助于及时清除早期播散的微转移肿瘤细胞，进而降低手术后转移复发风险。
经典肿瘤进化理论认为，肿瘤转移过程存在进化瓶颈，即只有少数克隆的肿瘤细胞有能力突破进化压力，形成转移灶，因而普遍认为转移灶的瘤内异质性低于原发灶。然而本研究提示，肝癌转移灶的瘤内异质性与原发灶相当，且高于已报道的结直肠癌和骨肉瘤转移灶的瘤内异质性。
进一步对转移肿瘤的新抗原瘤内异质性进行分析，发现新抗原异质性更高的转移灶具有更弱的抗肿瘤T细胞免疫，且患者预后更差。其背后的机制可能是转移肿瘤细胞进化出抗原递呈缺陷的能力，以降低其免疫原性，进而抑制抗肿瘤T细胞免疫的活化。因此如何有效提高肝癌转移病灶的新抗原释放，增强免疫原性，是未来的临床和基础研究中亟需解决的关键科学问题。
研究团队还发现，肝癌转移病灶较原发病灶有更高的基因组不稳定性。通过比较体细胞拷贝数改变在配对原发灶和转移灶之间的克隆选择，筛选出7个在转移灶显著富集的拷贝数改变。接着在原发灶中基于这7个缺失变异计算风险评分，综合多因素分析发现该风险评分可作为原发肝癌手术切除后肝外转移发生的独立预测因素。这些结果提示体细胞拷贝数改变可能是驱动肝癌转移的关键基因事件，有望成为预测肝癌转移的新型生物标志物。
最后，研究者对转移过程中亚克隆驱动突变的进化选择进行了系统地刻画，发现多种癌相关基因的亚克隆突变在转移的克隆选择过程中均被淘汰。值得注意的是，与Wnt突变亚克隆相比，Wnt野生型亚克隆表现出更强的转移选择优势，这与通常所认为的关键致癌通路-Wnt通路驱动转移的预期是相悖的。整合单细胞转录组、空间转录组及多重免疫荧光等手段，发现Wnt野生型原发灶微环境“热”且“耗竭”，显著富集各类抑制性免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞，为Wnt野生型肝癌细胞向其他器官播散提供外部动力。
Wnt野生型转移灶同样具有特征性免疫微环境，即富集浸润免疫抑制性B细胞。这群B细胞通过HLA-E:CD94-NKG2A免疫检查点轴介导CD8+ T细胞终末耗竭表型增加。这个结果也提示肿瘤亚克隆在原发灶生长竞争以及在转移播散方面的竞争优势不完全一致，肿瘤亚克隆转移播散的优势需要综合考虑到其塑造和利用免疫微环境的能力而非仅仅是肿瘤细胞单兵作战转移能力的高低。
中国科学院院士
复旦大学附属中山医院院长、博士生导师、教授、主任医师享受国务院特殊津贴专家
上海市肝病研究所所长
上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
复旦中山肿瘤防治中心主任
中国医师协会外科医师分会会长
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中华医学会常务理事
FACS研究员、ASCO、SSO会员
《原发性肝癌诊疗规范（2017、2019年版）》编写专家委员会主委
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