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成果名称：大剂量芦可替尼治疗难治性噬血细胞综合征
发表期刊：《免疫学前沿》[Frontiers in immunology，IF（2022）：7.3]
通讯作者：何雪峰
第一作者：宋悦
主要作者单位：苏州大学附属第一医院血液科
噬血细胞综合征（HLH) 是一种血液系统危重疾病，目前标准治疗方案的缓解率及药物毒副作用亟待改善。本研究以大剂量芦可替尼方案为核心，明显减少传统药物毒副作用的同时，显著提高了缓解率及缓解深度，具有重要意义。
噬血细胞综合征（HLH），是一种由遗传或获得性免疫调节异常、淋巴细胞和组织细胞非恶性增殖以及分泌大量炎性细胞因子引起的严重甚至致命的过度炎症性疾病。目前HLH标准治疗方案将疾病的缓解率从过去的不足10%提高到70%左右，但大量临床研究表明，仍有约30%以上的患者对一线治疗无应答或缓解后复发，而一旦出现复发/难治，病死率极高。另外，目前HLH治疗方案中细胞毒性化疗药物及大剂量激素的应用，导致骨髓抑制、消化道出血、肝肾毒性等不良反应的发生，进一步影响患者预后。
目前认为HLH的病理过程是由于NK和/或CTL细胞的细胞毒性功能下降或缺失导致不能有效地清除抗原，持续激活T细胞，导致“细胞因子风暴”。 而其中关键细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-6和IL-10等最终均通过共同通路JAK-STAT来传导信号。因此，靶向该通路的JAK1/2抑制剂芦可替尼，通过抑制关键细胞因子的下游信号传导，作为针对细胞因子风暴的治疗手段，近年来在HLH中广泛应用。
无论是在动物实验中还是实际临床应用中，芦可替尼总体耐受性良好，并对活动性HLH显示出显著疗效，有效率可达70%-80%。然而，多项芦可替尼治疗HLH的临床试验中，大部分均为部分缓解，仅有少部分患者获得完全缓解，缓解深度不足可能与剂量偏低有关。在目前国内外的临床研究中，芦可替尼的常用剂量为5-10mg，每日两次，而芦可替尼是一种明确的剂量依赖性药物，因为JAK和STAT蛋白的磷酸化具有剂量依赖性。对于增加加量芦可替尼治疗的疗效及不良反应暂无探索。
在本项研究中，针对活动性HLH，当常规剂量治疗失败时，增加芦可替尼剂量可有效缓解难治性HLH或加深缓解深度，且无明显毒性。进一步分析发现，部分患者使用递增剂量芦可替尼仍不足以达到缓解，而此时在高剂量芦可替尼基础上，加用小剂量化疗药物（如依托泊苷)即可获得缓解，而诊断时的血清sCD25水平与治疗疗效明确相关（截断值10000pg/ml），该项结果已发表（Frontiers in immunology，JCR Q1，IF=7.3）。
噬血细胞综合征（HLH)是一种危及生命的以过度炎症反应为基本特征的临床综合征，进展迅速，死亡率极高，是临床上面临的棘手难题之一。由于 HLH 是一种威胁健康的危重疾病，确诊后争分夺秒的治疗是降低死亡率的关键。
20世纪 80 年代，HLH的中位生存期仅1-2个月，1年的总体生存率仅5％。目前的一线治疗方案尽管大幅提高了生存率，但仍有30％的儿童患者和50％的成人患者对目前标准的 HLH 治疗方案无应答。难治/复发的患者往往死于无法控制的疾病活动，大多数的死亡发生在开始治疗的2周内。而目前针对HLH的多数方案均包含的大剂量化疗药物和高剂量激素，往往因药物不良反应而进一步影响预后。
芦可替尼作为一种靶向细胞因子通路的新药，近年来在HLH的各种治疗方案中均表现出极大的活力。本研究以递增剂量芦可替尼方案为核心，明显减少细胞毒性药物及大剂量激素的药物毒副作用的同时，显著提高了活动性HLH的缓解率及缓解深度，并通过特异性指标预测疗效来进行早期分层治疗。
该研究填补了目前国内外大剂量芦可替尼治疗活动期HLH的空白，为延长患者生存并寻找HLH原发病提供机会，成为诱导治疗向病因治疗过渡的桥梁，对改善HLH这一临床难题的预后具有重要意义，为新药时代背景下的HLH治疗提供更多的选择和发展方向，产生了良好的社会效益。
医学博士，主任医师，硕士生导师。中华医学会血液学分会罕见病学组委员（第11届）、中西整合医学学组委员（第11届）。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组委员。江苏省医学会血液学分会造血干细胞和细胞治疗学组委员（第9届）。江苏省医学会血液学分会白血病学组委员（第10届）。江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会委员。苏州市医学会血液病学分会MDS/MPN学组委员。毕业于中国协和医科大学，从事临床血液学以及造血干细胞移植工作20余年，研究方向为造血干细胞移植以及噬血细胞综合征、髓系血液恶性肿瘤的诊治。在JCI、BJH、Front. Immunol、Bone Marrow Transplantation、《中华血液学杂志》等发表论文多篇，参编参译专著多部；获得国家青年基金项目一项，参与国自然重点项目。江苏省献血铜奖。
苏州大学附属第一医院血液科博士后，首都医科大学医学博士。主要从事噬血细胞综合征、EB病毒相关临床及研究工作。主持中国博士后科学基金面上项目，参与国家自然科学基金等多项课题项目研究，以第一作者在Clinical Microbiology and Infection、British Journal of Haematology、Journal of Clinical Immunology等杂志发表SCI论文共13篇，累计IF达72.0，第一作者论文他引次数90+。参与编写国内首部《噬血细胞综合征》《组织细胞疾病》《噬血细胞性淋巴组织细胞增生症临床荟萃》专著。《Journal of Hematology & Oncology》《Experimental Hematology & Oncology》等期刊审稿人。作为主要完成人获得中华医学奖二等奖、北京医学科技奖二等奖。
苏州大学附属第一医院血液科噬血细胞综合征诊治团队，成员包括在HLH领域治疗经验丰富的何雪峰主任，宋悦博士，周斐主治医师等，还包括了以李彩霞主任、吴小津主任为首的异基因移植团队，能够对疑难危重的噬血细胞综合征进行病因诊断，噬血控制，以及部分需要移植的患者也能够得到规范和成功的移植治疗。团队开展工作以来，已经成功救治以及会诊了上百例噬血细胞综合征的患者。
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