👆 点击进入专题列表

场景四

曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性MBC治疗选择“T-DXd”还是“A1811等”？

个体化决策是乳腺癌精准诊疗的核心。在真实临床场景中，新辅助优选方案、术后辅助策略、晚期各线治疗及不同分子亚型的方案选择，尚存诸多需要多维度权衡的争议问题。本专题内容源自2026乳腺癌北方沙龙学术思辨环节，围绕六大典型临床决策场景，立足不同诊疗视角，结合循证证据与临床经验展开交流探讨。本次思辨仅为学术思想碰撞，各方论述旨在呈现同一临床情境下不同决策路径的思考逻辑与证据支撑，并非标准化诊疗定论。期待各位读者辩证看待不同观点，结合患者个体情况综合研判，汲取多元思路，助力乳腺癌精准个体化诊疗实践。

随着抗HER2靶向治疗的持续演进，HER2阳性晚期乳腺癌患者的总体生存获益已获显著提升。然而，HER2阳性晚期乳腺癌在H治疗失败后的疾病进展期患者仍面临严峻挑战：耐药机制涉及受体信号通路异常、旁路代偿激活及肿瘤微环境重塑等多维度复杂交互，后续治疗策略的精准制定及患者获益的最大化始终是肿瘤临床决策中的关键瓶颈。

基于这一临床场景，

南昌市人民医院陈文艳教授的决策思路为：我花开后百花杀——T-DXd在曲妥珠单抗失败后HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的“王者之名”当之无愧。

湖南省肿瘤医院谢宁教授的决策思路为：王侯将相宁有种乎——临床决策中，药物不是信仰，排兵布阵才是智慧，SHR-A1811等药物有实力成为患者首选。

曲妥珠单抗失败HER2阳性MBC治疗首选：T-DXd

一、困境：当曲妥珠单抗治疗失效之后——耐药机制的多重围剿

要理解“王者”的意义，先要看清它面对的是怎样的战场。曲妥珠单抗治疗失败的背后，是多重耐药机制在暗中合围：胞内信号突变——如PI3K-AKT-mTOR通路激活、p95HER2表达上调；胞外标志物改变——HER2表达降低、HER2-HER3异源二聚化增强；结构性耐药——HER2异质性、脑转移等。这三重机制并非孤立存在，常在同一患者身上叠加，形成“耐药网络”，使传统单靶点药物逐一失效。

在单抗独行的年代，医生们也曾奋力破局。曲妥珠单抗跨线治疗，无进展生存（PFS）期虽有获益，总生存（OS）期却纹丝不动，临床获益如同隔靴搔痒。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上场——从拉帕替尼到后来的吡咯替尼，再到T-DM1，一次次尝试，一次次不尽如人意。耐药机制未被真正攻克，彼时的临床，在黑暗中摸索。患者面临的是“有药可用，但无计可施”的困局。

在如此困局中，T-DXd破局而出。它凭什么敢称“天选之子”？答案不在于某一项优势，而在于系统性设计对耐药机制的全面覆盖。

其一，无论信号通路是否激活，T-DXd均能展现疗效。即使PI3K-AKT-mTOR通路异常活化或p95HER2表达上调，T-DXd直接输送载荷进入细胞内，引发DNA双链断裂，绕开下游信号干扰，实现“通路无关性”杀伤。其二，面对胞外标志物改变，T-DXd依然有效。DB-04、DB-06研究已在HER2低表达人群中提供了有力证据，证明其“低表达仍高活性”的独特属性，彻底打破了“HER2阳性才有效”的传统认知边界。其三，对于结构性耐药的“硬骨头”——脑转移，T-DXd依然能发挥卓越疗效，其高脂溶性载荷DXd可穿透血脑屏障。耐药机制遇上它，仿佛全线失守。

其结构设计同样精妙，集中体现为五大特点：载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，药物抗体比（DAR）高达8，连接子具备肿瘤特异性可裂解特性，药物半衰期较短，且因载荷的细胞膜通透性而具备强效的旁观者效应。

将这些设计逐一对照已上市的各类ADC药物，优劣便一目了然。T-DM1的DAR仅3.5，连接子不可裂解，且无旁观者效应；RC48的DAR为4，但均一性欠佳；而T-DXd则在DAR值、均一性、连接子可裂解性及旁观者效应等所有关键维度上全面领先。其他药物虽各有长处，却总在某一方面存在不足——唯有T-DXd，堪称毫无短板。

“王者的冠冕，最终要用临床数据来加冕。”DB-03研究的结果，早已成为临床医生心中的里程碑：PFS期长达28.8个月，OS期达到56.4个月。客观缓解率（ORR）高达78.5%，完全缓解率（CR）达到21.1%。这一数据，将H治疗失败后的疗效边界推至前所未有的高度。

更深入的分析揭示了一个振奋的细节：即便那些未能获得CR的患者，如果肿瘤缓解超过80%，同样能获得长期的PFS获益。这意味着，深度缓解并非遥不可及，而是“触手可及的临床现实”——只要选对药物，多数患者都能跨过深度缓解的门槛。

而DB-09研究中，无病间期（DFI）6至12个月的患者，以14.7个月的PFS数据，为H治疗失败人群提供了间接而有力的佐证。数据不会说谎。从PFS到OS，从ORR到CR率，从整体人群到脑转移亚组，T-DXd在每个终点上都交出了“压倒性”的答卷。这不是“优效”，而是“代际超越”。

“身怀大能者，欲成王业，还需天下归心。”T-DXd做到了。2026年NCCN指南、ESMO指南、CSCO 指南、CACA指南，一致将其列为H治疗失败后HER2阳性晚期乳腺癌的优先推荐，赋予其“标准治疗”的正统地位。

这份“官方认证”，并非凭空而来，而是基于其从DB-01研究到DB-09研究长达数年的、覆盖晚期全线人群的、累计数千例患者的扎实证据链。指南的每一处更新，都是用数据一寸一寸“凿”出来的。T-DXd的“王者之名”，当之无愧。

 Take Home Message

陈文艳教授

南昌市人民医院

从机制破局到结构优化，从临床数据到指南共识，T-DXd走完了一条完整的“王者之路”。回望来路，它的成功并非偶然：机制设计上，它全面碾压；循证证据上，它代际超越；指南共识上，它众望所归。三者环环相扣，缺一不可。

“我花开后百花杀”——在HER2阳性晚期乳腺癌H治疗失败后的治疗领域，T-DXd以确凿的证据、深远的机制覆盖，彻底重塑了治疗格局。王位既立，谁与争锋？

疗效层面，DB-03研究确实取得了令人瞩目的数据，T-DXd相较于T-DM1展现出压倒性优势。但需要追问一个根本问题：T-DM1作为对照组，能否真正反映中国人群的二线治疗现状？答案是否定的。

在中国临床实践中，二线治疗的标准方案从来不是T-DM1，而是吡咯替尼联合卡培他滨。2022至2024年《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，吡咯替尼联合卡培他滨方案始终为Ⅰ级1A类推荐，而T-DM1只有2023年是Ⅰ级1A类推荐，到2024年甚至已无缘Ⅰ级推荐。对照组的强弱，直接决定了研究的说服力——对手越强大，胜利才越有价值。

江泽飞教授团队牵头开展的真实世界研究已提示，吡咯替尼方案组的无进展生存（PFS）期优于T-DM1。SHR-A1811在HORIZON-Breast01研究中面对的是更强的对照组，却拿到了更低的HR值——在更强大的对手面前取得更优的疗效，含金量不言而喻。

针对入组人群的基线差异，HORIZON-Breast01研究入组了更多高负荷人群，更符合中国诊室中的真实患者画像：更高比例的内脏转移、更高比例的HER2 2+/ISH+患者、更高比例的帕妥珠单抗经治和T-DM1经治人群，而ECOG评分为0的患者占比更少。这意味着SHR-A1811面对的是一群更难治、更晚期、更复杂的患者，却依然交出了令人信服的答卷。

尤其值得关注的是TKI经治人群的比例。DB-03研究中，既往小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经治比例仅为16.1%；而HORIZON-Breast01研究中，这一比例高达71.3%，中位PFS期仍达到25个月。这充分说明SHR-A1811在中国特色的治疗路径中——即大量患者经过TKI治疗后——依然保持了强劲的疗效。这不是“挑患者”的数据，而是“经得起考验”的数据。

安全性维度上，“没有安全的疗效，经不起时间的考验”。在当下的医疗环境中，安全性至关重要。如果只谈疗效而不关注安全，就如同战场上的“我不要伤亡数字，我只要塔山”——作为医者，不能如此。安全性不是谁的不良事件表格更吓人，而是谁更难持续治疗、谁有更高的不可逆风险。

T-DXd的黑框警告：≥2级间质性肺病（ILD）需要永久停药——这是FDA给出的国际金标准。一旦患者发生2级及以上ILD，这把“王者之剑”就必须永久封存，患者失去了继续使用该药物的机会，也失去了针对这一作用机制的后续用药可能。

相比之下，SHR-A1811的ILD发生率更低，分级管理更有据可循。2级ILD可以做减量处理，保留再次使用的机会。如果没有这点底气，怎敢提出“2级还可以再用”？正是因为对自身安全窗的信心，才敢把选择权交还给临床医生。

在其他不良反应方面，SHR-A1811的胃肠道反应与疲乏发生率更低。临床更多关注的是致死性的、导致停药的不良反应，而其他可管理的不良反应对于内科医生而言并非不可逾越的障碍。

停药率方面，SHR-A1811因治疗相关不良事件（TRAEs）导致的停药率仅为4.9%，剂量降低率为22.5%，中位持续治疗时间达到19.5个月（中位随访时间15.9个月），显示出良好的治疗可持续性。能长期用下去的药，才是好药。

T-DXd的药物抗体比（DAR）值高达8，SHR-A1811的DAR值相对较低。但DAR值的设计本质上是关于疗效与安全性的“平衡的艺术”，并非越高越好。更高的DAR值带来更强的杀伤力，同时也带来更高的脱靶毒性和系统暴露。在晚期患者的长期治疗中，“可持续”比“一次梭哈”更重要。

DB-03研究是全球多中心研究，HORIZON-Breast01是中国多中心研究。但研究地域不等于证据等级。全球研究的数据不一定100%适用于中国人群。中国患者有着不同的基线特征、不同的既往治疗路径（TKI经治比例更高）、不同的药物代谢特征。SHR-A1811回答的是中国考卷，这份答卷对中国临床决策的价值不容低估。

并非没有数据，REIN研究已经显示出积极的颅内疗效信号，脑转移患者的疗效数据正在不断积累中。

不是没有总生存（OS）数据，而是中位OS尚未达到。在HB-01研究中，已经观察到积极的OS获益趋势。随访时间尚短，不等于没有获益。

完全缓解（CR）体现的是缓解深度，但CR不是评价药物的主要研究终点。PFS和OS才是金标准。不能因为一个亮眼的次要研究终点，就忽视了主要研究终点的比较和长期获益的验证。

可及性不只看医保，还要看援助政策与实际支付负担。按照一年的治疗周期具体计算，两者的年度花销大致相当，SHR-A1811甚至还要少几百元。在花费相近的情况下，选择更适合中国人群的药物，是理性决策的应有之义。

 Take Home Message

谢宁教授

湖南省肿瘤医院

王侯将相宁有种乎？王者之位，从来不是天赐的。它需要经得起不同人群的验证、经得起更强大对手的对照、经得起安全性的长期拷问、经得起真实世界中国患者的检验。

如果中国学者没有一定的把握，怎会发起这样一场“火星撞地球、针尖对麦芒”的头对头研究？而在临床实践中，患者用T-DXd之后再用SHR-A1811还有疗效的例子都已经真实存在。药物不是信仰，是武器；排兵布阵，才是智慧。

临床决策之争，患者的获益才是终点！

 陈文艳 教授

 南昌市人民医院

• 南昌市人民医院乳腺内科科主任

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专委会常委

• 长江学术带乳腺联盟副主委

• 江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委 

• 江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委

• 江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委

 谢宁 教授

 湖南省肿瘤医院

• 湖南省肿瘤医院-湖南省第三人民医院 共建肿瘤中心主任

• 湖南省肿瘤医院乳腺内科副主任

• 主任医师 博士

• 人民网-第三届“人民好医生”

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会国际医疗交流委员会青年专家团 副召集人

• 中国初级卫生保健基金会乳腺癌专业委员会委员

• 中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会委员

• 湖南省卫健委区域乳腺癌MDT专家组 分组组长

• 湖南省国际医学交流促进会乳腺癌专业委员会 副主任委员

• 湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员

• 湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

• 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会青年委员

• 《医学参考报》乳腺病专刊青年编委

• 《JCO》中文版青年编委

• 《肿瘤药学》青年编委

• 意大利Siena University Hospital访问学者

审阅 | 南昌市人民医院 陈文艳

湖南省肿瘤医院 谢宁

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤