研究简介

HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%，内分泌治疗是这些患者的标准治疗选择，但大多数患者最终会对内分泌产生耐药性，因此需要替代策略以延长患者生存期并提高生活质量。基于循证医学证据，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已被确立为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗策略。

既往Ⅰ期临床试验表明，在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，泰瑞西利联合氟维司群显示出初步疗效及可控的安全性特征，研究者评估的客观缓解率（ORR）达到60.5%。本文报告了泰瑞西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的预设最终无进展生存（PFS）期结果及长期随访数据。

患者按2∶1比例随机分配至泰瑞西利联合氟维司群（泰瑞西利组）或安慰剂联合氟维司群（安慰剂组），分层因素包括内分泌耐药类型（原发对继发）和内脏转移状态（有对无）。患者、研究者和研究中心人员对治疗分配不知情。主要研究终点为研究者评估的PFS期；次要研究终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存（OS）期和安全性。

2022年5月25日至2023年4月25日期间共筛查370例患者，274例（74.1%）符合条件入组并随机分配。其中泰瑞西利组184例（67.2%），安慰剂组90例（32.8%）。

结果显示，截至2024年3月31日，泰瑞西利组和安慰剂组的中位随访时间均为12.9个月，泰瑞西利组中位PFS期达16.5个月，显著优于安慰剂组的5.6个月（延长10.9个月），疾病进展或死亡风险显著降低了63%（风险比0.37，P＜0.001）。经盲法独立审查委员会评估的泰瑞西利组PFS期获益一致（风险比0.37，P＜0.001）。所有预设亚组（包括内分泌耐药类型、内脏转移状态等）均显示一致获益（风险比范围0.28~0.52）。

ORR方面，泰瑞西利组全人群为39.1%，显著高于安慰剂组的10.0%（P＜0.001）；在基线存在可测量病灶的患者中，两组ORR分别为45.6%与12.9%（P＜0.001）；DCR方面，泰瑞西利组达89.1%，较安慰剂组的76.7%显著提升（P=0.01）；CBR亦呈现显著优势（74.5%对42.2%，P＜0.001）。持续缓解时间对比显示，泰瑞西利组对安慰剂组为14.9个月对11.0个月。

安全性方面，泰瑞西利组和安慰剂组最常见的3级或以上治疗中出现的不良反应为中性粒细胞减少（15.2%对5.6%）、贫血（12.0%对4.4%）和低钾血症（12.0%对0），未发生药物相关死亡事件，安慰剂组发生1例死亡病例。泰瑞西利的不良反应谱与现有CDK4/6抑制剂相似，整体安全可控。

TIFFANY随机临床试验的预设最终PFS期分析表明，泰瑞西利联合氟维司群方案可显著延长患者PFS期，且各亚组获益一致并具有可控的安全性特征。支持泰瑞西利联合氟维司群作为既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择。

编委点评

乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率与死亡率均持续处于较高水平。其中，HR+/HER2-是最为常见的分子亚型。内分泌治疗是其长期以来的治疗基石，然而，克服内分泌治疗耐药性已成为当前迫切需要解决的临床挑战。

研究表明，CDK4/6通路过度激活是导致HR+乳腺癌对内分泌单药治疗产生耐药的重要机制之一。CDK4/6抑制剂能够有效抑制雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗产生显著的协同增效作用，从而延缓乃至逆转耐药的发生。同时，CDK4/6也是调控细胞周期从生长期向DNA复制期转换的关键蛋白，CDK4/6抑制剂通过与CDK4/6分子的ATP结合位点结合，从而竞争性抑制CDK4/6活化，继而阻滞细胞周期从细胞生长期到DNA复制期的转化，最终抑制肿瘤细胞的无限增殖。

目前，我国已有四款CDK4/6抑制剂获准临床应用，显著重塑了HR+乳腺癌的治疗格局。既往PALOMA-2研究最终分析证实，哌柏西利联合来曲唑用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗，其中位PFS期可达27.6个月，较安慰剂联合方案显著提升13.1个月；MONALEESA-3研究显示，在氟维司群基础上联合瑞波西利，中位PFS期从12.8个月显著延长至20.5个月；MONARCH-2研究中，阿贝西利联合氟维司群方案PFS期为16.4个月，而安慰剂联合氟维司群的PFS期为9.3个月。DAWNA-1研究则报道达尔西利联合氟维司群治疗相较于安慰剂联合氟维司群的中位PFS期显著延长。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线治疗的重要手段。

泰瑞西利是一种新型口服CDK4/6抑制剂，在临床前肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤活性。TIFFANY随机临床试验的预设最终PFS期分析结果证实，对于既往接受内分泌治疗期间出现疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，泰瑞西利联合氟维司群作为二线治疗显著改善了中位PFS期，从5.6个月延长至16.5个月。联合治疗组的ORR、DCR和CBR也显著改善。这些更新结果与中期分析结果一致，证明了泰瑞西利具有持续且显著的临床获益。

在本次预设的最终PFS期分析中，泰瑞西利组的中位PFS期与中期分析相比延长了5个多月（16.5个月对11.1个月），而安慰剂组则基本保持不变（5.6个月对5.5个月）。疾病进展或死亡的风险比在最终分析中为0.37，在中期分析中接近0.31，表明治疗效果一致。横向对比显示，哌柏西利在PALOMA-3研究中显示中位PFS期为9.5个月对4.6个月（风险比0.46），阿贝西利在MONARCHplus研究中报告为11.5个月对5.6个月（风险比0.38），达尔西利在DAWNA-1研究中达到16.6个月对7.2个月（风险比0.5）。尽管跨试验比较存在局限性，但泰瑞西利的风险比仍然相对较低，提示其在特定试验条件下可能更显著降低疾病进展或死亡风险。安全性上，泰瑞西利加氟维司群显示出一致且可控的安全性，泰瑞西利与其他CDK4/6抑制剂具有相同的类效应毒性作用特征，有待通过直接比较研究进行验证。

需要注意的是，本研究还存在一些局限性。首先，OS数据尚不成熟，需要更长时间的随访才能获得长期生存获益。其次，研究仅纳入了未曾接受过CDK4/6抑制剂治疗的中国患者，这可能限制了其在更广泛人群中的推广应用。展望未来，也期待开展泰瑞西利与其他CDK4/6抑制剂头对头之间比较的研究，进一步探索其疗效。

中山大学肿瘤防治中心 王树森 审阅

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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