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与传统化疗或靶向治疗相比，免疫治疗过程可能出现非常规反应模式，例如延迟反应、分离反应、假性进展和超进展。这些反应模式不完全符合实体瘤反应评估标准 （RECIST） 评估工具5，因此制定了新的免疫治疗评估标准，例如免疫相关反应标准（immune-related response criteria ，irRC）、免疫相关 RECIST（immune-related RECIST，irRECIST）、免疫RECIST（immune RECIST，iRECIST）和免疫修饰 RECIST（immune-modified RECIST，imRECIST）6。
1、定义
假性进展是指肿瘤患者经过免疫治疗之后，最初观察到肿瘤原有病灶增大或出现新病灶，但继续治疗观察一段时间后，发现肿瘤缩小甚至消失7。
2.机制
目前认为，假性进展是因为免疫治疗在激活了免疫系统后，大量的免疫细胞聚集在肿瘤周围，导致肿瘤在影像学检查中看上去“变大”了。一方面，免疫细胞聚集在肿瘤组织周围，可以维持局部的免疫反应，从而杀死肿瘤细胞；另一方面，被杀死肿瘤细胞的坏死产物不能立即被身体吸收，就在肿瘤周围积累，从而造成肿瘤部分增大或是出现新发浸润病灶的假象。这种现象意味着身体对免疫治疗产生了强烈的反应，因此假性进展不仅不代表疾病进展，反而提示接受免疫治疗的患者获益7。
3.发生率
假性进展已在多种肿瘤的免疫治疗中被报道，主要见于黑色素瘤患者，但也见于非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌和乳腺癌等。不同的肿瘤发生假性进展的比例不尽相同，根据目前已有文献报道的假性进展发病率< 10%（范围 0-9.7%）。相关研究表明，根据RECIST标准，从基线到（假性）进展的中位时间为74天（29-108），根据irRC标准，从基线到（假性）进展的中位时间为88天（29-181）8。
肿瘤患者在治疗后出现肿瘤快速进展的现象被称为超进展。目前，超进展还没有标准的定义。较为公认的是Kato等在CCR中提出的如下定义：满足以下三个条件方可判定为HPD：治疗失败时间（TTF）时间＜2个月；肿瘤负荷相比于基线期增长＞50%；免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。2018年RUSSO教授在CCR上进行了HPD临床/放射学标准的定义，将新发病灶及ECOG评分的改变纳入了相关定义。① 治疗失败时间（TTF）＜2个月；② 目标病变大直径总和增加≥ 50%；③ 在基线和第一次放射学评估之间已经涉及的器官中出现至少 2个新病变；④ 在基线和第一次放射学评估之间发生转移；⑤ 在治疗的前2个月内，临床表现恶化，ECOG评分标准≥2 5。
免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂（ICI）引起还没有定论，因为大多报道HPD的研究都是单臂，没有设置对照。超进展可视作是对免疫治疗的原发性耐药的一种，其发生机制可能涉及到肿瘤细胞自身及细胞外等多个方面。
肿瘤细胞自身因素可能为：
（1）肿瘤相关抗原表达的缺失 ；
（2）抗原加工呈递障碍，如HLA表达丢失，导致肿瘤抗原无法被呈递到细胞表面 ；
（3）PD-L1 持续性表达上调，肿瘤细胞及肿瘤微环境（TME）通过某些驱动基因通路的活化上调 PD-L1表达并与肿瘤特异的 CD8＋T细胞表面的 PD-1 结合，来限制宿主的免疫反应 ；
（4）γ-干扰素（IFN- γ）-JAK1/2 信号通路失活，导致T细胞无法发挥杀伤效应。
细胞外因素主要为 ：
（1）T 细胞表型改变，如免疫抑制分子表达的改变（包括TIM3和LAG3等），导致 T 细胞耗竭；
（2）TME 的动态变化，如调节性 T 细胞（Treg）、M2 型巨噬细胞和髓样抑制细胞（MDSCs）、IDO、IL-10、TGF-β等，最终产生局部造成免疫抑制的微环境9。
超进展并不是免疫治疗独有的现象，在化疗、放疗乃至靶向治疗中，都有文章报道过超进展现象的发生。但是在免疫治疗中，超进展发生率大大增加。不同实验中免疫超进展的发生率有所差别，大致发生率在4%-33%之间，这可能与入组人群、肿瘤类型以及HPD判定标准不同有关10。
在病例报告中，大多数经历假性进展的患者较少有进展症状，甚至有肿瘤症状的改善的表现，比如，肺癌患者的胸痛、胸闷等的改善。另一方面，对于超进展的患者，往往伴随有临床症状的改变如恶病质体征的进一步加重。但这些标准尚未得到充分的验证，应谨慎判别。
CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分（肿瘤病人生存质量评分标准）较好且没有出现恶化的患者建议密切观察并继续治疗，至少间隔4-6周以后再次进行影像学评估。
病理活检是肿瘤诊断的金标准。活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，正是它们导致了细胞的坏死和死亡，引起病灶扩大。怀疑疾病进展时，对“增大”的肿瘤进行穿刺，发现免疫细胞进入肿瘤病灶内，就属于假性进展。但是，这是一项创伤性操作，可能引起术后感染等并发症，临床应用存在一定的局限性。
循环肿瘤DNA（ctDNA）：ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞。研究报道，免疫治疗开始后 ctDNA 升高与肿瘤患者的进展相关。检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和真实进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。
血清IL-8水平：有研究发现血清中IL—8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL—8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL—8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL—8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL—8用以评估免疫治疗反应的诊断标准6。
其他标志物：有文章报道，在超进展病例中观察到血清中 C 反应蛋白 （CRP） 水平升高和中性粒细胞绝对计数 （ANC） 增加。癌胚抗原 （CEA） 水平变化的分析可能也有助于识别假性进展（免疫治疗下 CEA 减少）。
对于假性进展，观察到CD8 + T细胞靶向和浸润肿瘤、肿瘤坏死和 ctDNA 减少。对于超进展，观察到肿瘤快速进展和 ctDNA 增加。ECM：细胞外基质。ctDNA：循环肿瘤 DNA。MDSC：髓源性抑制细胞11。
超进展和假性进展都是对免疫治疗的非常规反应类型，现在随着 ICI 在肿瘤学中的广泛应用而普遍观察到。根据iRECIST，免疫未确认的进展疾病（病灶直径总和增加超过20%）需要在下次评估时确认，这通常在4-8周后进行，只有在此时确认进展才会被认定为免疫确认的进展疾病。这一修改允许识别出非典型反应，如假性进展后随之而来的真实反应。识别假性进展具有重要的临床意义，因为对于表现出假性进展的患者来说，避免过早终止免疫治疗是至关重要的。相反，对于真正进展尤其超进展的患者，重要的是及时更换其他治疗方法。鉴于假性进展的发生率较低，对于临床状况改善且耐受免疫治疗良好的患者，在RECIST 1.1定义的进展后应与患者讨论继续治疗的可能性。
专家简介
徐菲 教授
中山大学肿瘤防治中心
内科， 主诊教授， 主任医师，硕士导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）青年专家组成员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委兼秘书长
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员
参考文献
1.Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Breast cancer. Lancet 2021, 397, 1750–1769.
2.Dvir K, Giordano S, Leone JP. Immunotherapy in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2024 Jul 9;25(14):7517
3.Schmid, P.; Cortes, J.; Dent, R.; Pusztai, L.; McArthur, H.; Kümmel, S.; Bergh, J.; Denkert, C.; Park, Y.H.; Hui, R.; et al. VP7-2021: KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early-stage TNBC. Ann. Oncol. 2021, 32, 1198–1200.
4.Cortes, J.; Cescon, D.W.; Rugo, H.S.; Nowecki, Z.; Im, S.A.; Yusof, M.M.; Gallardo, C.; Lipatov, O.; Barrios, C.H.; Holgado, E.; et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): A randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020, 396, 1817–1828.
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