研究于2021年3月至2022年6月期间筛选符合条件的患者。纳入标准包括：(1)急性发作3个月内出现精神病、记忆障碍、言语障碍、癫痫发作、运动障碍、意识障碍、自主神经功能障碍和中枢性低通气等症状中的一项或多项；(2)脑脊液NMDAR抗体阳性；(3)年龄大于14岁；(4)在住院后2周内接受一种或多种一线治疗；(5)改良Rankin量表(mRS)评分为2分或以上至少24小时。

一线治疗方案包括静脉甲泼尼龙(IVMP)治疗(1000 mg/天，持续5天，后转为口服泼尼松，从1 mg/kg体重逐渐减量至0，持续3-6个月)、静脉免疫球蛋白(IVIg)(0.4 g/kg/天，持续5天)或血浆置换(5-7次，持续7-10天)。

研究共筛选了255名参与者，其中155名不符合条件，最终100名患者被随机分配到治疗组，51名分配到MMF加一线治疗组(MMF+组)，49名分配到单纯一线治疗组(MMF-组)。MMF+组患者以500 mg每日两次开始治疗，持续24个月。

主要研究终点是复发率，次要终点包括治疗反应率(随机化后4周内mRS评分改善≥1分的患者比例)、mRS改善≥2分的患者比例、达到mRS改善1分的中位时间等。所有统计分析采用意向治疗方法进行，主要结果采用Kaplan-Meier曲线分析，使用对数秩检验评估统计显著性。

研究结果显示，在24个月的随访期内，MMF+组的复发率显著低于MMF-组(3.9% vs 18.4%，p=0.023)。次要终点方面，MMF+组患者在随机化后4周内达到mRS评分改善≥1分的比例高于MMF-组(84.3% vs 65.3%)。此外，MMF+组患者在随访期间报告的疲劳和抑郁水平较低，但在认知障碍方面两组在6个月后无显著差异。

图：主要结局：Kaplan-Meier曲线显示接受一线免疫治疗联合霉酚酸酯（MMF+）或仅接受一线免疫治疗（MMF-）的NMDARE患者无复发生存的概率。数据显示包含被删失的患者数据。红色和蓝色的短竖线表示删失数据。

亚组分析发现，年龄小于30岁、女性、CASE评分大于20分、及时进行一线治疗或NMDAR-IgG滴度较高的患者似乎对MMF治疗反应更好，这强调了针对不同人群量身定制治疗的重要性。在24个月随访时，98.0%的MMF+组患者和89.7%的MMF-组患者达到了良好的神经功能结果(mRS 0-2)，与西方国家报告的70-96个月时71%至78.6%的良好临床结果相比更为理想。

图：针对患有NMDA受体脑炎（NMDARE）的患者，在不同随访时间点应用改良Rankin量表评分的结果显示，与仅接受一线免疫治疗的患者（MMF-）相比，接受一线免疫治疗联合霉酚酸酯（MMF+）的患者在功能改善上有显著优势。

关于MMF作用机制的研究表明，它通过选择性抑制活化的T和B淋巴细胞的增殖来发挥免疫抑制作用，从而减少自身反应性抗体的产生。在NMDARE中，这可能通过阻断针对NMDA受体的病理性抗体产生而起作用。值得注意的是，研究中MMF在随机化后4周内就表现出了临床效果，这超出了预期，因为MMF通常被认为是一种起效较慢的药物。研究者推测，早期症状改善可能不仅归因于免疫学变化，还可能与疼痛减轻或功能能力改善等因素有关。

在安全性方面，与糖皮质激素相关的副作用最为常见，包括代谢紊乱、睡眠困难和体重增加。而两组中与MMF预期相关的副作用相似，包括相同数量的胃肠道问题和感染。MMF+组中没有患者出现中性粒细胞减少或肿瘤，这与既往针对其他自身免疫疾病的一线治疗试验结果相似。

该研究也存在一些局限性：首先，这是一项开放标签试验，可能导致观察者偏倚和安慰剂效应；其次，出于安全考虑设定的特定排除标准可能进一步限制了对真实世界NMDARE人群的代表性；第三，研究在中国患者中进行，在推广到其他人群时应谨慎；第四，尽管研究在防止复发方面显示出显著效果，但由于NMDARE的总体复发率显著低于多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病，长期免疫序贯治疗对非复发患者的益处可能有限。

就本研究与其他治疗药物的比较而言，MMF有一定优势。与其他常用的免疫抑制剂如利妥昔单抗和环磷酰胺相比，MMF具有口服给药的便利性、相对较低的副作用谱和良好的耐受性。利妥昔单抗需要静脉给药，可能引起严重的输液反应；环磷酰胺则与出血性膀胱炎、不孕和恶性肿瘤风险增加相关。相比之下，MMF的主要副作用是胃肠道反应和轻度感染风险增加，在本研究中表现出与安慰剂相当的安全性和耐受性。这使MMF成为需要长期治疗的NMDARE患者的理想选择，特别是对于那些无法耐受更具侵入性或副作用更严重的治疗方案的患者。

总之，LEARN研究为MMF在NMDARE维持治疗中的应用提供了有价值的循证医学证据，支持将其作为预防复发的有效维持治疗选择。这项研究的结果有望改变当前的临床实践，并为未来的治疗指南提供重要参考。然而，仍需更多研究来优化治疗方案，识别最有可能从长期治疗中获益的患者，以及探索潜在的生物标志物来指导个体化治疗决策，从而最大限度地提高治疗效果并降低不必要的治疗成本。