同为疾病进展，仍然可以细分为 3种情况：第一种同时也是最容易判断的一种：疾病进展且患者不能从继续治疗中获益。

当然，在大多数情况下，疾病进展时应停用免疫治疗。但是，无论是难治性疾病还是获得性耐药(AR)疾病，在判断患者是否获益时，仍然有细微差别。

对于难治性疾病，临床医生应个体化，不同病灶结果不同；对于获得性耐药，应仔细评估是寡病灶进展还是全面进展。对于原发耐药患者而言：首次 RECIST疗效评价疾病进展时，通常由于获益有限应停止治疗。然而，病灶的异质性，可能导致PD-1阻断应答不完全或存在异质性。在这些情况下，临床医生应综合评价不同病灶的反应性联合生物标志物分析疗效，并将PD-1疗法纳入下一线治疗的一部分。

Ⅰ期KEYNOTE-001 (NCT01295827)纳入了肺癌、黑色素瘤和胃癌患者，其中非小细胞肺癌队列共纳入432例患者，41%的患者为帕博利珠单抗原发耐药患者；60%患者同时携带增大、稳定或缩小的病灶；只有22%患者所有病灶均在增大；26%的患者至少存在1个缩小病灶，8%患者的多数病灶缩小。

Hellman认为，当所有病灶都在增大时，难治性NSCLC患者应停止免疫治疗，这一点容易判断；然而，存在病灶疗效异质性的患者，应该考虑患者是否从帕博利珠单抗取得一定程度的获益，继续免疫治疗是否会使继续获益。而经RECIST评价为难治性疾病的10%的患者的能够从治疗中获益。

对于获得性耐药患者而言：同样存在因病灶应答不同的不同模式，1项未发表的研究显示，对于获得性寡进展患者而言，进展后继续治疗OS获益更大（P<0.001）。局部治疗相比全身治疗对寡病灶耐药进展患者有生存获益(P=0.04)。而且，寡病灶出现进展，并不一定意味着全身治疗失败。

无论是原发耐药还是获得性耐药，都需要我们去关注患者整体，而非局限在某个转移灶或病灶对治疗的反应。这将有助于我们评估病情，判断哪种药物有效，以及更好的决定治疗的中止与否。

毒 性 

毒性也是判断免疫治疗是否停药的重要因素，一般来说，发生严重的免疫相关不良事件时应停止免疫治疗。然而，若免疫治疗早期发生不良事件，重启免疫治疗可能为患者带来额外的获益。一项研究显示，相比永久停止免疫治疗的患者，发生免疫相关毒性后重启免疫治疗的患者可以获得生存获益（HR=0.45；95% CI：0.21~1.0；P=0.049），获益主要见于早期出现毒性反应的患者。

Hellmann教授认为，“患者很难在不良反应发生后免疫再挑战中获益，但是在免疫治疗早期出现毒性的患者除外。如果患者发生早期毒性，当你不确定患者能否从免疫治疗中获益时，重启免疫治疗是一个合理的策略。”

治愈

对于少数接受免疫治疗后治愈的转移性肿瘤患者来说，临床医生必须评估继续治疗的合理性与必要性。

Hellmann教授认为，循环肿瘤(ct)DNA等生物标志物是用来评估是否继续治疗的重要因素。在1项纳入31例NSCLC患者研究中，检测到ctDNA 的4例患者均出现疾病进展，而在27例未检测到ctDNA的患者中，绝大多数没有疾病进展（P<0.0001）。

“如果检测到肿瘤ctDNA，患者很可能会复发，而且是在短期内复发，” “但是，在那些在开始治疗后1年或2年检查结果阴性且无疾病的患者中，如果未检测到ctDNA，那么他们将维持无疾病状态很长时间。而且，这部分患者很可能是即将治愈的患者，可考虑停止免疫治疗。”

总结

免疫治疗是目前NSCLC治疗的一种重要策略，关于免疫治疗的停药时机一直目前研究者争论的话题，免疫记忆的存在，是否可以停药、哪些患者可以停药仍然需要验证，当前对于晚期1线治疗的标准治疗时间为2年，2年后是否停药目前仍然存在争议，需要更多的试验证实，另外，寻找预测停药的标志物也是目前的当务之急。