EULAR全球风向标 | 色氨酸-犬尿氨酸代谢物为类风湿关节炎的疾病生物标志物

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是持续性滑膜炎和进行性关节破坏。最新研究强调了代谢失调在RA发病中的关键作用，其中色氨酸代谢作为RA的潜在治疗靶点已引起关注。然而，色氨酸代谢物是否能够作为RA和疾病活动分层的生物标志物仍未被探索。

本研究通过对29例新发RA患者和19例健康对照的血清样本进行靶向定量色氨酸代谢组学分析，鉴别差异色氨酸代谢物，解析RA患者色氨酸代谢特征，探索其与疾病活动的关系，从中鉴定RA相关疾病生物标志物，通过机器学习算法构建分类模型，用于区分RA并对RA疾病活动进行分层。

结果表明，RA患者和健康对照之间的血清色氨酸代谢途径和代谢产物有显著差异，其中在代谢途径方面，RA患者表现为色氨酸-犬尿氨酸代谢途径下调，而色氨酸-吲哚和色氨酸-5-羟色胺代谢途径无显著差异（图1A-C）；在代谢产物方面，二者之间存在7种差异代谢产物，包括色氨酸、犬尿氨酸、犬尿酸、黄尿酸、朱砂酸、烟酸和吲哚-3-甲醛（图1D），这些产物在RA患者均减少，且与临床疾病活动指标和自身抗体水平呈负相关（图1E）。除吲哚-3-甲醛外，其余6种差异代谢产物均来自色氨酸-犬尿氨酸途径。

图1 血清色氨酸代谢的靶向定量分析。(A-C) RA与健康对照之间色氨酸-犬尿氨酸代谢途径、色氨酸-吲哚代谢途径和色氨酸-5-羟色胺代谢途径的比较。(D) RA与健康对照之间色氨酸代谢物的差异（VIP >1, P<0.05, FC≥1.2或≤0.8）。红色图表示RA中上调的代谢物，绿色图表示RA中下调的代谢物，灰色图表示两组间无显著差异的代谢物。(E) 7种不同色氨酸代谢物与RA临床指标的相关热图。

进一步通过随机森林分析选出色氨酸、黄尿酸、朱砂酸和犬尿酸作为RA相关生物标志物，它们均来自色氨酸-犬尿氨酸通路（图2A）。利用这4种色氨酸代谢物构建RA分类模型表现出优异的性能，其准确率为81.3%，曲线下面积为0.951（图2B）。进一步研究了分类模型是否可以用于评估RA的疾病活动性。根据DAS28评分将RA患者分为低疾病活动性组（L, 2.6≤DAS28<3.2, n=5）、中度疾病活动性组（M, 3.2≤DAS28<5.1, n=10）和高疾病活动性组（H, DAS28≥5.1,n=14），中度疾病活动度组和高疾病活动度组RA预测值显著升高（图2C）。受试者工作特征分析表明，该模型可以很好地区分疾病活动水平（图2D）。

图2 从色氨酸代谢物中鉴定RA疾病生物标志物，构建RA分类模型。(A)随机森林分析发现Trp、XA、CA和KynA是RA疾病生物标志物。(B)利用随机森林分析获得的RA疾病生物标志物构建RA分类模型，受试者工作特征表明该模型对RA具有较好的判别能力，曲线下面积为0.951。(C)低疾病活动性组（2.6≤DAS28<3.2, n=5）、中度疾病活动性组（3.2≤DAS28<5.1, n=10）和高疾病活动性组（DAS28≥5.1,n=14）预测值的比较。(D)通过受试者工作特征分析，模型的性能可以区分疾病的活动性。

色氨酸-犬尿氨酸代谢产物可作为RA的生物标志物，其所构建的分类模型在RA的诊断和疾病活动性分层中具有潜在的实用价值。这些发现促进了我们对RA发病机制的理解，并为在临床中应用色氨酸-犬尿氨酸代谢物分类模型提供了思路。一方面，它可能是一个有助于实现早期诊断的工具，将其与抗CCP抗体和RF等已建立的标志物结合可以提高诊断的敏感性和特异性，这种联合方法对高危人群或有亚临床症状的个体尤其有价值，为及时干预提供了一个窗口。另一方面，鉴于色氨酸-犬尿氨酸代谢物与疾病活动性指标之间存在显著相关性，该模型可用于RA疾病活动性的动态监测。定期评估血清色氨酸-犬尿氨酸代谢物水平可能为临床医生提供评估疾病进展和治疗效果的可靠方法。总的来说，色氨酸-犬尿氨酸代谢模型为管理RA提供了一种新的方法，它在早期诊断和疾病活动监测方面的应用方面具有潜力。

团队负责人王彩虹教授点评：本项研究发现RA患者血清色氨酸代谢异常，其中色氨酸-犬尿氨酸代谢通路的改变可能在RA的发展中起关键作用。这支持了操纵色氨酸代谢是一种潜在的治疗策略，有望为未来更有效、更有针对性的进行RA管理、缓解疾病，甚至实现RA的预防和治愈铺平道路。

通讯作者

王彩虹

 山西医科大学第二医院大内科主任、风湿免疫科主任

 医学博士、博士生导师，博士后导师

 二级主任医师/教授，国务院特殊津贴获得者

 中华医学会风湿病学分会全国委员

 中华医学会山西省风湿病学会候任主委

 中国医师协会风湿免疫科医师分会常委

 山西省医师协会免疫微生态专委会主委
山西省风湿医师协会副会长

 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专家委员会常委及感染学组副主任委员

 山西省风湿免疫性疾病精准医疗工程中心主任

 国家自然科学基金评审专家，《中华风湿病学杂志》编委

 山西省五一劳动奖章获得者

三晋英才领军人才

山西省医学科技卓越专家，山西省学术技术带头人
山西省卫健委百千万高端领军人才

 主持国家自然科学基金面上项目3项（第一2项，第二1项）

 获国家专利3项
省科技进步一等奖1项及二等奖9项（第一5项 ）

 发表学术论文130余篇，SCI通讯作者30余篇，中华级70余篇

 专著《Treg-自身免疫耐受》主编、《免疫微生态学》副主编

第一作者

吴瑞荷

山西医科大学2022级风湿免疫专业博士研究生

发表SCI文章3篇、中华级文章1篇、国内外会议论文多篇

主持2023年度研究生教育创新项目1项

参与山西省“四个一批”科技兴医创新计划项目重大科技攻关专项1项

获2022年度硕士研究生国家奖学金、2024年度博士研究生国家奖学金