关键词 慢性肾脏病 肥胖 药物治疗

全球肥胖患病率的持续增长使其成为日益严重的公共卫生健康问题。2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》显示,我国成人肥胖率已高达16.4%。肥胖是慢性肾脏病(CKD)发生、发展的独立危险因素,潜在病理生理机制包括过量脂质沉积导致的脂毒性、促炎脂肪因子和胰岛素抵抗参与的肾脏血流动力学改变,以及炎症、氧化应激等。另外,肥胖者高血压和糖尿病高发,也直接或间接导致肾脏损害。因此,CKD患者的肥胖管理值得临床高度关注。

目前肥胖治疗主要包括行为干预、营养、运动、药物治疗和代谢手术治疗。近年来,肥胖相关药物治疗领域进展较快,已经成为肥胖管理的重要手段。新型减重药物使用越来越普遍,对于CKD肥胖患者应首选兼具肾脏保护和降低体重的药物,如胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 受体激动剂(GLP-1RA),钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),合并糖尿病患者推荐选择二甲双胍,严重肥胖也可选择中国食品药品监督管理局批准的减重药物(如奥利司他)。

GLP-1RA   GLP-1RA是近年来研发的新型降糖药,通过激活GLP-1受体增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,从而延缓胃排空、抑制食欲起到减重作用。目前,我国获批用于肥胖患者的GLP-1RA包括注射制剂的贝那鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽,司美格鲁肽口服制剂在我国获批用于2型糖尿病,尚未获批体重管理适应证。近年来的研究发现,GLP-1RA除降糖、减重作用外,其对心脏和肾脏也具有积极的保护作用。GLP-1RA可降低2型糖尿病患者CKD发生和发展的风险,且其对肾脏保护作用在基线估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73m2)的患者更明显。肥胖的2型糖尿病合并CKD患者在接受司美格鲁肽治疗12月后,平均体重减轻了6.95 kg,尿白蛋白/肌酐下降51%。FLOW试验是首个以肾脏结局为主要研究终点的大型临床随机对照(RCT)研究,结果显示,司美格鲁肽可降低肾衰竭风险24%,eGFR年下降速度减缓1.16 mL/(min·1.73m2)。

SGLT2i   SGLT2i通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收,从而降低血糖。除降糖作用外,SGLT2i还具有适度减重的作用。最近一项荟萃分析显示,服用达格列净可使2型糖尿病患者体重下降3.23%～6.57%,达格列净剂量越大,患者体重下降也出现得越早。SGLT2i的肾脏保护作用已经得到大型临床研究的证实,且其保护作用并不局限于2型糖尿病相关CKD。达格列净在CKD中的应用(DAPA-CKD)和恩格列净在CKD中的应用(EMPA-KIDNEY)两项大型研究均证实对于未合并糖尿病的CKD患者SGLT2i具有同样的肾脏保护作用。SGLT2i可通过减少近端小管钠的重吸收,发挥收缩入球小动脉的作用,从而降低肾小球的高滤过达到肾脏保护作用。肥胖患者多具有肾小球高滤过特征,因此,对于CKD合并肥胖的患者,选择SGLT2i既可起到减重作用,亦可保护患者的肾功能。尽管SGLT2i可持续使用至患者进入肾脏替代治疗前,但当患者eGFR <20～25 mL/(min·1.73m2)时应避免开启SGLT2i的治疗。

二甲双胍   二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖用药,其减重作用已得到大量研究证实。尽管目前尚缺乏二甲双胍对CKD患者肾脏保护的直接临床证据,但在2型糖尿病合并肾脏受损的患者中,其已被证实可显著降低患者不良心血管事件的风险。鉴于肥胖、CKD及2型糖尿病均为心血管事件的高发人群,对于肥胖的2型糖尿病合并CKD的患者,二甲双胍是很好的选择。由于潜在乳酸酸中毒的风险,服用二甲双胍期间应监测患者eGFR水平,当eGFR 45～59 mL/(min·1.73m2)时应注意减量使用,eGFR<45 mL/(min·1.73m2)时则应停药。

其他减重药   除GLP-1RA外,芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮和奥利司他(脂肪酶抑制剂)是获批用于辅助治疗肥胖药物。奥利司他是胃肠道胰脂肪酶抑制剂,通过抑制食物中脂肪分解和吸收达到减重作用。目前并无证据表明奥利司他对CKD患者具有明显的肾脏保护作用。相反,小宗报道显示奥利司他可能诱发急性肾损伤,且停药后已经出现的肾脏损伤并不能逆转。因此,在CKD肥胖患者中需谨慎使用奥利司他,使用时则应加强肾功能的监测。此外,奥利司他还可能增加尿液结晶形成,高草酸血症和草酸钙结石的患者亦需谨慎使用。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号