9月21日上午，“以临床价值为导向，加速中国原创肿瘤药物的研发”为主题的CDE中国原创抗肿瘤药专题论坛在厦门国际会议中心海峡厅举办。来自国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）的专家与秦叔逵教授、韩宝惠教授、李进教授、江泽飞教授等临床研究学者，以及制药企业代表们齐聚一堂，以今年获批上市的中国自主创新抗肿瘤药物安罗替尼、呋喹替尼、吡咯替尼为例，回顾和分析这些新药在审评审批过程中实际考量的各方面问题，并从科学监管和临床价值的角度出发展开对话，从而引申出对于其他抗肿瘤创新药物的借鉴意义。

在此次论坛上，CDE专家也针对抗肿瘤新药审评的未来发展方向及审评考量因素进行专题报告，为参与临床新药创制的研究者、制药企业在今后的抗肿瘤创新药物研发过程中纠正误区、调整策略提供了有利的参考价值。现将CDE化药临床一部杨志敏部长和陈晓媛博士的报告内容整理摘录如下，以飨读者。

杨志敏：抗肿瘤新药审评审批模式改革及未来方向

杨志敏部长

CDE化药临床一部杨志敏部长在报告中指出，从2011-2018年中国批准的抗肿瘤药品清单来看，近两年获批的抗肿瘤药品数量明显增多，审评提速与优先审评政策的落地是最直接的影响因素，2017年和2018年（截至9月）获批药品中分别有67%和100%为优先审评。从整体上看，现阶段我国抗肿瘤药的研发情况存在以下突出问题：① 尽管我国抗肿瘤药的自主研发能力显著增强，但大多数仍然是在借鉴国外的靶点和模式；② 扎堆现象突出，如近几年大量涌现抗PD-1免疫治疗产品等；③ 基础数据（如流行病学等）严重不足，基础研究有待提升；④ 科学方法和工具的研究与应用有待增强，特别是模型模拟、创新方法的使用是我们的弱项。

杨志敏部长重点分享了对未来发展方向的一些想法和考虑。

首先，建立以患者为核心的研发思路与整体计划。虽然是做药物研发，但我们仍要以患者为核心，更好地利用科学工具，以产品上市为目标，从研究设计上就要考虑精准患者，提高研发效率。现在我们通常是根据组织学对患者进行分类，这与我们还未完全认识肿瘤、认清其特点有关，未来可能会更多地实现跨组织、跨器官的分类，将一些具有共同分子生物学特征的肿瘤放到一起进行药物研发，例如美国FDA以MSI-H为划分依据批准治疗药物就是一个良好的开端。针对不同的患者人群特征设计不同的研究，来探讨是单药还是联合治疗、联合治疗的种类（免疫＋化疗、免疫＋靶向、免疫＋免疫……）以及联合的时机（更早、序贯或同步），特别是要在早期明确联合治疗的依据是什么。

生物标志物可作为患者/临床试验受试者纳排标准及分层因素，用于评估疾病状态和（或）预后，评估药物作用机制，辅助剂量优化，监测药物反应（安全性、有效性、耐药）。治疗急性髓系白血病（AML）的靶向药物Mylotarg（GO）就是经典案例之一。GO是人类历史上首个获得FDA批准的抗体偶联药物，只在CD33蛋白高表达的AML患者中才有效——基因型为CC的患者能够产生完整的CD33蛋白，可与GO结合，接受化疗或化疗联合GO治疗时出现明显生存差异，而基因型为CT或TT、产生残缺CD33蛋白的患者则未见差异。

在整个研发过程中要关注科学标准和管理规范，包括ICH E15、E16、E18这些与生物标志物、基因相关的标准。评价研究结果时，如何定义结果“好”的标准？事实上优先审评和常规审评的评价标准是有所不同的（如呋喹替尼）；在追求总生存（OS）获益的同时要注意对患者生存质量的影响，两相权衡；要学会倾听患者的声音，使用一些患者报告结局的测量工具等。由于部分恶性肿瘤患者已经可以获得长期生存，而随着治疗的进展患者生存期可能会进一步延长，因此在强调有效性之余，药物的安全性也是极为重要的关注点，特别是心脏、肝脏、神经毒性等。

其次，研究和利用科学的研发工具。利用科学工具-模型分析来提高研发的成功率，这其中可以有监管部门的贡献，如FDA通过采用数据建模，实现量化研究肿瘤大小与生存的关系；也可以是来自企业的贡献，如CA209003研究以实验对象数据开发出群体PK模型，基于模型推导出给药剂量，实现了纳武利尤单抗（nivolumab）从静脉改为皮下给药后的剂量变更（从按公斤体重到固定体重）。

最后，加强全生命周期的管理。CDE基于ICH E2E指导原则建立了中国的风险管理体系，分阶段发布各项标准和指南，鼓励申请人早期临床研究阶段即启动RMP的撰写，提倡多方合作为全生命周期风险监管创造条件。

未来，真实世界研究将在抗肿瘤新药研发中发挥很大的作用，但真实世界研究不仅仅是需要收集患者数据，它更是一个比较复杂、需要预先计划的过程，对数据质量要求较高，而且只有将真实世界数据（RWD）转化为真实世界证据（RWE）方能为我们所用。因此，在现阶段真实世界研究尚未建立比较稳健的验证体系时，我们仍要保持相对谨慎。

杨志敏部长最后强调，改革有助于创新，我们需要继续加强科学研究，加强多学科合作，加强企业与企业之间、特别是企业与监管部门之间的信息交流也十分重要。

陈晓媛：非小细胞肺癌临床研究终点的审评考虑

陈晓媛博士

非小细胞肺癌（NSCLC）是目前肿瘤药物研发最热门的领域，截至2018年8月，美国FDA和中国CFDA已经批准的NSCLC药物（包括化疗药、分子靶向药物、免疫治疗药物）多达20多种。CFDA在已有的抗肿瘤药临床研究终点相关指导原则基础上，正在筹备针对NSCLC这一特定适应证的指导原则《晚期非小细胞肺癌临床试验终点指导原则》。

对于NSCLC而言，当前可接受的批准上市的终点包括OS、无进展生存（PFS）、客观有效率（ORR）、症状改善，不同的疾病和情况下适用不同的终点，需要考虑疾病类型、获益程度、当前治疗、临床需求和可操作性。

1. 免疫治疗疗效评价指标：免疫治疗在NSCLC全线推进，对出现“假性进展”的患者是否继续治疗？免疫治疗起效时间延长，如何评估间隔？目前来看，当临床试验中包含非免疫治疗或联合给药时，难以使用iRECIST，而RECIST1.1仍为主要的肿瘤疗效评价标准，推荐在单纯免疫治疗以及免疫治疗“头对头”比较时使用iRECIST标准的主要终点（基于iRECIST的PFS）。

2. 脑转移患者的疗效评价指标：专家共识认为，在考虑全身获益提高或不降低的基础上（OS/PFS），增加脑转移病灶疗效评价指标，体现对脑转移灶的作用（如颅内PFS/ORR、脑转移累计发生率、至脑转移发生时间）。

3. 基于症状改善的评价指标：肿瘤患者症状和体征的改善被认为是直接的临床获益，建议采用可靠的评估量表，推荐随机对照盲法试验。

4. 基于生物标志物的富集人群设计：鼓励在药物开发过程中基于生物标志物进行临床决策，筛选人群、确定剂量，选择已知的和探索的生物标志物，依照生物样本处置操作标准进行。

5. 单臂研究支持注册的考虑：从NSCLC目前基于单臂临床试验获批上市的药物来看，通常需要显示与现有治疗相比的明显优势，如难治的背景、极高的缓解率、缓解持续时间长、富集人群的选择（基于生物标志物设计）等。

6. 疗效获益程度的评估：兼顾统计学意义和临床意义，对于OS、PFS、ORR均同时考虑风险比（HR）和中位值差异。

现场花絮

作为本届年会的创新专场之一，CDE中国原创抗肿瘤药专题论坛人气爆棚

（撰写：《中国医学论坛报》黄蕾蕾，摄影：苏彦良）