作者：北京大学人民医院重症医学科  安友仲  赵慧颖  吕杰  吴昆  张柳  刘丹  郭晓夏

^{▲安友仲教授}

2019年的重症医学又是相对平静的一年，没有“革命性”的概念和新的技术方法面世。在疾病诊断和治疗理念上，跟随其他学科的潮流，向探讨亚型和精准治疗发展，这也提醒我们反思，重症医学的根本在于病理生理，而重症多为“多因而近果”的综合征，未来需要从病理生理着手，对病因分类、对机制分型，以期真正趋近精准治疗。

脓毒症：细化分型、精准治疗、规范化、同质性可能是未来的方向

本年度在脓毒症诊断方面影响最大的研究为美国匹兹堡大学Seymour CW等人发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的基于大数据的脓毒症表型研究。该研究采用聚类统计、机器学习及模拟的方法回顾性分析数据。在2万多例脓毒症患者中根据29个早期临床指标，确定了α、β、γ和δ共4个表型，并在另外4万多例脓毒症患者、1个既往队列研究和3个既往随机对照试验（RCT）的数据中验证上述表型。研究结果显示，上述4种脓毒症表型具有不同的临床特征：α表型最常见，使用升压药物剂量最小；β表型患者年龄较大，合并症多，肾功能不全；γ表型患者炎症反应和呼吸功能不全都更多；δ表型更多发生肝脏功能不全和休克。4种表型的28天和365天死亡率显著不同，并且炎症标志物水平也存在显著差异。模拟模型还显示，在既往的RCT数据中，改变表型频率能够显著改变试验结果。该研究开创性地应用重症医学中比较容易获取的早期临床指标，应用大数据和机器学习的方法确定了与宿主反应、临床预后和治疗效果相关的4种表型，具有重要意义。但关于大数据和精准治疗方面，不同医院数据的异质性和统计模型的选择仍是未来研究需考虑的方面。

另外一项基于基因组学聚类进行脓毒症分型的研究，将脓毒症分为SRS1和SRS2两种内型（endotype），SRS1型病情更重，预后更差；SRS2型接受糖皮质激素治疗后，死亡率更高。两种亚型表现出了治疗上的异质性。

关于脓毒症治疗方面，本年度的多中心RCT研究也多以阴性结果告终。CRTRIS-ALI是一项评估维生素C在合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的脓毒症患者中作用的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，试验组接受静脉输注维生素C 50 mg/kg，疗程96小时。结果显示，与安慰剂相比，维生素C输注不能显著改善器官功能障碍评分、炎症和血管损伤标志物；虽然能降低28天死亡率，但这并不是主要研究终点，还需要后续研究进行验证。

一项关于新型血管加压素selepressin治疗感染性休克的研究（SEPSIS-ACT）在比利时、丹麦、法国、荷兰和美国的63家医院进行，比较了3种不同剂量的selepressin和安慰剂对预后的影响。结果显示，对于使用去甲肾上腺素的感染性休克患者，与安慰剂相比，selepressin不能改善30天内无升压药物及无机械通气天数。

相反，一项关于脓毒症循证诊疗方案实施的研究对脓毒症治疗的质控有一定启示。美国纽约州自2013年发布规定，要求医院实施针对脓毒症的循证诊疗方案[即纽约州制发布规定，要求医院要根据“拯救脓毒症运动（SSC）”指南治疗脓毒症]，同时需要向州政府报告方案依从性及临床预后。该研究对纽约州和4个对照州的脓毒症成年患者进行回顾性队列分析，结果显示，与未实施脓毒症规定方案的各州相比，纽约州强制性方案化诊疗的实施伴随着脓毒症病死率的显著降低。本研究给我们的启示为，对于脓毒症的治疗，尤其是在基层医院，进一步推进规范化治疗及循证诊疗方案的同质性实施可能具有更重要的意义。

ARDS：着眼分型，但结果不一

荷兰和泰国的学者根据血中白细胞转录组学和生物信息学分析结果，将ARDS患者白细胞的基因表达分为“炎性反应性”和“非炎性”两型。结果显示，两者有1/3的转录子显著不同，“炎性反应性”者氧化磷酸化的基因表达上调，提示线粒体功能障碍；“非炎性”型促分裂原活化蛋白激酶途径上调。

国内学者的研究中，将ARDS患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）分为4个区间（6.88，13.06，20.99和39.39），发现随着NLR的增加，患者的28天病死率、重症监护病房（ICU）病死率和住院病死率随之增加，提示NLR可作为ARDS分型及预后判断的标志物。

Constantin等根据肺部影像学特点比较了实施个体化机械通气与低PEEP两种疗法对ARDS的疗效，结果发现个体化治疗未能显著降低90天病死率。

关于ARDS治疗的一些RCT也多以阴性结果告终。Beitler等人观察了食道压滴定PEEP策略与经验性高PEEP-高吸氧浓度（FiO₂）策略对中重度ARDS的治疗效果，发现两种治疗策略在28天病死率、非机械通气时间方面均无显著差异。Hodgson等发现，ARDS最大程度肺复张策略并未减少机械通气时间和28天病死率，还显著增加了心律失常的风险，但是该策略降低了因低氧而需挽救性治疗（NO吸入、体外膜肺氧合、俯卧位通气等）的比例。关于肌松剂的使用，PETAL研究考查了对ARDS（P/F_ratio<150, PEEP≥8 cmH₂O）患者实施连续48 h顺式阿曲库铵联合深度镇静的疗效，结果显示与非肌肉阻滞及轻度镇静相比，90天病死率并未降低，且心血管不良事件增加。

机械通气：脱机过程及序贯治疗的优化选择

西班牙一项多中心研究比较了30 min压力支持通气（PSV，8 cmH₂O）策略与2 h经T管自主呼吸试验（SBT）对于机械通气撤机患者的疗效。结果显示，前者72 h后的撤机脱管成功率显著高于后者（82.3%对74.0%, P<0.001），且住院病死率和90天病死率亦显著降低。但两组的再插管率、ICU住院日和总住院日未见显著差异。这一结果可能与PSV提供的气道加温加湿及对气管插管的阻力克服有关。

关于脱机后序贯治疗，高流量经鼻导管吸氧（HFNC）对于减少呼吸衰竭有一定优势，但在很多情况下仍不能替代无创机械通气（NIV）。Thille等发现，HFNC-NIV对于脱机失败高风险的患者可显著降低第7天再插管率、呼吸衰竭发生率和ICU出院时再插管率，提示HFNC-NIV可作为此类患者撤机后的治疗选择。

镇痛镇静：集束治疗方案和人文关怀

自去年中国和美国相继更新了关于ICU患者镇痛镇静的指南之后，2019年关于镇痛镇静的研究结果并没有提出更多新的理念，但对于镇痛镇静、谵妄的集束化防治及ICU临终关怀的关注度有明显提高。

右美托咪定作为非苯二氮卓类的镇静药物，与苯二氮卓类药物相比具有减轻交感应激的优势，可能缩短ICU患者的机械通气时间和躁动型谵妄时间。但对于接受机械通气的患者，使用右美托咪定作为唯一或主要的镇静药物，尚没有深入的研究。Yahya Shehabi教授等人进行了随机临床研究，纳入在ICU接受机械通气不足12小时的成年危重病患者，且预计需要继续接受通气支持超过1天。患者分为使用右美托咪啶作为唯一或主要的镇静药物，或接受常规治疗（丙泊酚、咪达唑仑或其他镇静药物）两组。镇静目标为镇静程度评估表（RASS）评分为-2到+1分。主要预后指标为90天全因病死率。结果显示，右美托咪定组死亡率为29.1%，常规治疗组死亡率为29.1%，而右美托咪定组心动过缓及低血压更为常见。该研究结果表明，对于接受机械通气的ICU患者，早期使用右美托咪定进行镇静治疗达到所需镇静深度，其90天病死率与常规治疗相似，但不良事件发生率高于常规治疗组。

对重症监护病房的利用和生存率的日益关注也使人们更加关注重症疾病的长期预后。重症监护后综合症（PICS）的特征在于患者好转离开ICU或出院后，仍存在躯体器官功能障碍伴认知和情感障碍，并且可能对患者及其家人和护理人员产生长期影响。ABCDEF集束化策略可以用于筛选和治疗影响ICU患者的变量，其内容包括：A-评估、预防和控制疼痛；B-自发觉醒试验和自主呼吸试验；C-选择镇痛和镇静剂；D-谵妄的评估、预防和管理；E-早期运动和锻炼；F-家庭参与和授权。该集束化治疗的观察结果在2019年已有总结：Claar DD等发表在《危重症医学》（Crit Care Med）杂志上的一篇研究在成人机械通气患者中分阶段和完全实施了ABCDEF策略。两个ICU在基线时都已经执行了策略B；再将A和D添加到两个ICU中，将E和C添加到一个ICU中。因此，完整策略实现为B-AD-EC，部分策略实现为B-AD。在进行这项研究时，没有包含F策略。研究结果表明，添加E和C策略可改善患者运动能力，并减少ICU获得性压疮。全面实施还可以大大减少机械通气时间和住院时间。此外，全面实施ABCDE策略使住院的总成本降低了30.2％，证实了ABCDE策略的积极作用。这种方法不仅改善了患者的预后，而且还带来了成本优势。按照从A到E策略进行实施，无疑对ICU患者和临床医生都具有益处。

生命终末期决策在全球ICU内每天都在发生，其行为也正悄悄发生着改变。ETHICUS-2是对于ETHICUS-1研究（1999-2000）中纳入的欧洲22家ICU进行的一项前瞻性观察研究。2015年9月至2016年10月，每家ICU自行选择连续6个月作为研究期限，期间死亡或采取任何限制生命支持治疗措施的患者入选。患者随访至死亡或首次作出限制治疗决定后2个月。研究结果显示，与1999-2000年数据相比，相同的ICU在2015-2016年采取限制生命支持治疗措施的情况更为普遍，而选择生命支持治疗患者的死亡率降低。这些结果提示，欧洲ICU的临终治疗实践正发生着改变。

重症营养：关注维生素，但仍为阴性结果

《新英格兰医学杂志》发表的一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，对维生素D缺乏的死亡高危患者早期补充维生素D，时间点选在患者入住ICU后12 h内，随机经肠道使用单剂540000 IU维生素D或安慰剂。1078例患者存在基线维生素D缺乏（25-羟维生素D水平<20 ng/ml），纳入主要分析人群，测量3天内的平均维生素D水平。结果显示，试验组患者25-羟维生素D平均水平为46.9±23.2 ng/ml，安慰剂组患者为11.4±5.6 ng/ml；试验组90天病死率为23.5% （125/531），安慰剂组为20.6%（109/528）。对于维生素D缺乏的危重患者，早期经肠道给予大剂量维生素D不能改善90天病死率或其他非致死预后指标。似乎对于重症患者，无论是早期检测还是早期纠正维生素D缺乏均无意义，但是补充的方法和人群的选择依然值得探索，维生素D对免疫、细胞超微结构的影响和作用机制仍需进一步研究。

而在营养研究领域流行的荟萃分析研究，研究结果依然纷纭。2019年初发表在《营养》（Nutrition）杂志上的关于鱼油对重症患者预后影响的研究，纳入了24项RCT研究，在死亡率方面毫无意外地得出阴性的结论；但对ARDS患者的亚组分析却显示，鱼油可降低28天死亡率，减少ICU住院时间和机械通气时间。不过，研究指出了实验质量的高低会导致结果的差异，不同的疾病亚型、不同的免疫状态可能是不同结果最根本的影响因素。方式、剂量、时机等真实世界里的细节问题也许决定了成败，探索之路依旧很长。

重症肾脏：都是液体惹的祸？

临床上常遇到的一个问题：根据全球改善肾脏病预后组织（KIDGO）标准诊断为1~2期急性肾损伤（AKI）的患者是否会进展为3期？这常涉及后续是否需要行连续性肾脏替代治疗（CRRT）等重要临床决策，故Chawlas等人在2013年的回顾性研究中首次提出“呋塞米激发实验”，用于预判患者肾功能的变化趋势。2019年Rewa等人则进一步完成了此方面一项多中心、前瞻、观察性研究。研究者对没用过袢利尿剂的患者予以1 mg/kg的呋塞米（用过袢利尿剂的予1.5 mg/kg），将用药后2 h内尿量<200 ml作为标准，诊断此类AKI患者会由1~2期发展到3期。结果显示，此方法的敏感性为73%，特异性为90%，整体准确性87%。此方法简单，有很好的临床实用性，已有若干类似研究证明并无太大副作用，如果还要进一步提高诊断的准确性，联合生物标志物（如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NGAL）或许是下一步的可能方案。

在肾脏替代治疗的启动时机方面，上述Rewa等的研究中，诊断为3期AKI的患者只有43.4%后续需要肾脏替代治疗，综合之前其他类似研究，作者认为并不能将此方法作为启动肾脏替代的标准。再考虑到前几年的AKIKI、ELAIN、IDEAL-ICU 3个大规模研究也没得到统一的结论，我们只能期待下一个STARRT-AKI研究的结果。截至2019年3月，这项涉及170个国家和地区，计划最少收集2866例患者的研究已经完成了92%（2323例）,估计2020年就会公开发表其结果，希望这项研究能给出更清晰的结论。

AKI患者的液体管理也有很多争论。韩国Jong Hyun Jhee等的回顾性研究显示，CRRT治疗开始后24 h累积液体平衡量每增加1 L液体，28天死亡率增加14%；72 h后累积液体平衡量每增加1 L液体，28天死亡率增加10%。而shen yanfei等人通过搜集重症监护医学信息数据库（MIMIC）-Ⅲ的病例资料并建模后发现，需要用小剂量升压药维持的重症患者（其中30.1%为AKI）早期使用利尿剂是可以降低死亡率的（11.2%对18.4%，P<0.05），尤其在液体正平衡组可以明显降低死亡率[比值比（OR）=0.64]。这两项研究都支持一个近几年比较强调的观点：液体过多是有害的！然而使用利尿剂前我们一定要问两点：第一，患者是因为液体过多而导致病情加重乃至死亡，还是因为病情严重导致液体容易潴留？第二，是否有足够复苏的基础，多少液体是“过多”？实际上，前一项研究中的资料就显示，死亡组的序贯器官衰竭评分（SOFA）、平均动脉压（MAP）、升压药的使用等指标更差，难以摆脱由病情危重导致液体积聚的嫌疑。而后一项研究的作者也在文中强调，合适的液体复苏后MAP相对稳定（74.5 mmHg对73.0 mmHg）、48 h液体累积正平衡多的（35.3 ml/kg对24.3 ml/kg）患者受益更明显。

CRRT的脱机时机在临床上也暂时没有统一标准。Susanne Stads等的多中心前瞻性观察研究提供了两个可能的脱机模型：①肌酐清除率>11 ml/min的预测准确性为79.1%，加上非肾脏的SOFA评分和累积液体平衡量组成新的预测模型，则预测准确性可达到83.8%；② 第二天血肌酐浓度/第0天血肌酐浓度<1.41，预测准确性为81.9%，加上非肾脏的SOFA评分和累积液体平衡量组成新的预测模型，则预测准确性可达到84.0%。这两个模型比较符合临床思路，方法也简单，值得关注，但需要进一步验证其准确性。

小结

 如往年一样，2019年重症医学的许多临床试验也多以阴性结果告终，这些进一步提示我们，在现有大量循证医学研究的基础上，需要结合病理生理，多从机制上考虑疾病。此外，以ARDS和脓毒症为首的关于亚型和精准治疗的研究，也让我们看到了一些希望，但这方面的研究还处于起步阶段，关于指标的选择、模型的建立、数据的纳入等方面，还有很多问题需要探讨。希望2020年重症医学的研究能在创新的同时深化上述工作，给我们带来惊喜！

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