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成果名称：间充质干细胞预防单倍体造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病：一项开放标签随机临床试验
发表期刊：《美国医学会杂志：肿瘤学》[JAMA Oncology，IF（2022）：28.4]
通讯作者：张曦，高力
第一作者：黄瑞昊，陈婷
主要作者单位：陆军军医大学新桥医院血液病医学中心
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干细胞移植（HSCT）后严重影响患者生存和生活质量的重要并发症。该研究证实Haplo-HSCT后+45天开始输注MSCs可以达到更优化的GvHD综合预防效果，创建了有效低毒并兼顾急、慢性GvHD的细胞预防新方案。
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干细胞移植（HSCT）后严重影响患者生存和生活质量的重要并发症，在单倍型HSCT（Haplo-HSCT）中发病率可达50%左右。GvHD的防治主要是使用激素和免疫抑制剂，长时间服药可能导致重症感染、恶性血液病复发和器官功能损伤等药物副作用，是移植相关死亡的重要主要因素。探索高效低毒的GvHD预防方法，同时还能不增加白血病复发是目前亟须解决的临床难题。间充质干细胞（MSCs）已被证实有助于促进移植造血重建和防治GvHD，但临床对于急、慢性GvHD的综合防控要求，MSCs输注的最佳干预点、使用时长及次数等尚无定论。
该研究为陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心张曦教授团队牵头中国5家移植中心（中国人民解放军联勤保障部队第920医院血液科王三斌主任团队、贵州医科大学附属医院血液科王季石主任团队、成都军区总医院血液科苏毅主任团队以及中南大学湘雅三医院血液科刘竞主任团队）所开展的一项随机、对照临床研究。研究证实：Haplo-HSCT后+45天开始输注MSCs可以达到更优化的GvHD综合预防效果。
该临床研究纳入接受Haplo-HSCT治疗的148例患者，对照组患者接受常规GvHD预防，实验组的74名患者在常规预防基础上于移植早期（+45天）开始输注MSCs（1×106/Kg），每两周一次，共4次。主要研究终点为重度慢性GvHD的累计发生率。
结果表明：+45天输注MSCs能够有效减低GvHD发生率，2年重度慢性GvHD累计发病率为5.4%，实验组为17.4%（P=0.03）。MSCs输注组Ⅲ-Ⅳ急性GvHD的发生率仅为2.7%，对照组为13.5%（P=0.01）；同时2年无GvHD-无复发生存（GRFS）率为59.5%，显著高于对照组26.2%（P=0.04）。
该研究创建了有效低毒并兼顾急、慢性GvHD的细胞预防新方案，为MSCs预防移植后GvHD提供了高级别循证医学证据。研究成果于2023年12月28日在《JAMA Oncology》杂志发表（IF：28.4）。
移植物抗宿主病(GvHD）是异基因造血干细胞移植术（allo-HSCT）后的主要并发症和死亡原因之一，严重影响患者术后生存和生活质量。单倍型造血干细胞移植（Haplo-HSCT）的成功缓解了我国供者来源紧张的现状，使我国造血干细胞移植病例数迅速增加。目前我国Haplo-HSCT移植数约占总移植数的60%。
GvHD的危险因素包括移植类型、供受者HLA不相合的位点数量、性别和年龄、GvHD预防方案。
已知药物可以有效预防急性/慢性GvHD。目前主要的预防药物包括钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、环磷酰胺（PTCy）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG)。对于Haplo-HSCT患者，GVHD标准预防方案为环孢素（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）+ATG。对于某些GvHD高危患者，以生物标志为指导，可加用短程糖皮质激素或环磷酰胺。但长时间服药可能导致重症感染、恶性血液病复发和器官功能损伤等药物副作用，是移植相关死亡的重要主要因素。
间充质干细胞（MSCs）可通过促进调节性T细胞（Treg细胞）增殖活化，调控Th1/Th2比例发挥免疫调节作用48；也可通过上调CD27+记忆B细胞数量，降低血清B细胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)水平和促进B细胞表面BAFF受体表达，诱导免疫耐受。MSCs已被证实有助于促进移植造血重建和防治GvHD，但临床对于急、慢性GvHD的综合防控要求，MSCs输注的最佳干预点、使用时长及次数等尚无定论。
此研究进一步探讨了MSCs输注的剂量、时间、疗程。纳入多个中心接受Haplo-HSCT治疗的148名患者，实验组的74名患者在常规预防基础上于移植早期（+45天）开始输注MSCs（1×106/Kg），每两周一次，共4次。研究表明在移植后45d输注MSCs，有效减低重度cGVHD发生率12.0%且提高GRFS 20%（推荐剂量1×106/kg/次, 1次/2周，共4次）。
该研究创建了有效低毒并兼顾急、慢性GvHD的细胞预防新方案，为MSCs预防移植后GvHD提供了高级别循证医学证据。
这项研究不仅对于预防移植物抗宿主病（GVHD）的临床实践具有指导意义，也为间充质干细胞（MSCs）在移植领域的应用提供了有价值的参考。
首先，这项研究强调了MSCs作为一种潜在的预防性治疗方法的有效性。通过在单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）患者中进行随机试验，研究团队发现接受MSCs有效减低重度cGVHD发生率12.0%且提高GRFS 20%，有望改善移植患者的生存率和生活质量。
其次，这项研究强调了个体化治疗的重要性。GVHD是一种复杂的并发症，其发生和发展受到许多因素的影响，包括受体和供体的兼容性、移植前和移植后的治疗方案等。因此，针对不同患者的特点和情况，个体化的治疗策略显得尤为重要。在这项研究中，研究团队针对接受haplo-HSCT的患者进行了MSCs预防治疗，为个体化治疗的实践提供了一个有益的示范。
另外，这项研究也突显了MSCs作为一种细胞治疗的潜力。MSCs具有免疫调节、抗炎和组织修复等多种功能，因此在治疗GVHD等免疫相关性疾病方面具有广阔的应用前景。
然而，MSCs的临床应用还面临着许多挑战，如MSCs的来源、制备和标准化等方面的问题，以及MSCs治疗的安全性和长期效果等方面的未知。因此，未来的研究需要进一步深入探讨MSCs的机制、优化治疗方案，并加强临床监测和评估，以确保MSCs治疗的安全性和有效性。
此外，这项研究也提醒我们在移植领域的研究和实践中注重预防措施的重要性。尽管当前的治疗方法在一定程度上可以缓解GVHD的症状，但预防仍然是更加理想和可取的选择。通过在移植前采取有效的预防措施，如MSCs预防治疗，可以有效降低GVHD的发生率，减轻患者的痛苦，提高移植成功的概率。
最后，这项研究也凸显了团队合作和国际交流的重要性。治疗GVHD等复杂疾病需要多学科的协作和全球范围内的资源整合。通过与不同地区的研究团队和专家进行合作，可以共享经验、优化治疗方案，推动移植医学领域的发展，为患者提供更加优质和个性化的医疗服务。
综上所述，这项临床研究为我们提供了宝贵的启示，不仅为GVHD的预防和治疗提供了新的思路和方法，也为MSCs在移植领域的应用开辟了新的前景。我们应该继续努力，加强研究合作，推动MSCs治疗的临床转化，为移植患者提供更加有效和个性化的治疗方案，为移植医学领域的发展贡献力量。
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心（军队临床重点专科）主任
主任医师、教授，博士（后）导师
长江学者特聘教授
主要从事“造血干细胞移植”的临床与基础研究，主持国家干细胞重点研发专项、国家自然科学基金重点类项目、军队课题重点项目、重庆市自然科学基金重点课题等46项；在JCO、JAMA Oncology、JHO、Lancet Haematology 、Blood、JCI、Leukemia等杂志发表SCI论文130篇，主编专著3部，副主编2部；执笔行业指南10项，参编30项；获国家科技进步奖二等奖1项、中华医学会科技一等奖1项、重庆市科技进步奖一等奖2项、二等奖1项、军队医疗/科技成果二等奖3项、中国抗癌协会科技奖三等奖1项、重庆市高等院校优秀教育科研成果三等奖1项，获批国家发明专利45项。
目前担任中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞移植学组副组长、中国医师协会血液科医师分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员、中国血液病专科联盟副理事长 、中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员 、Blood & Genomics 杂志主编；The Lancet，JHO，Leukemia，The Lancet Haematology ，Science Bulletin、CMJ、中华血液学杂志等杂志编委和审稿专家。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 副主任
淋巴肿瘤科主任，副主任医师，副教授，硕士生导师
主要从事淋巴瘤、骨髓瘤和造血干细胞移植的诊治及研究
发表SCI等论文 20 余篇（JAMA Oncology等），参编专著 2 部，主持国家自然科学基金2项，省部级课题7项；作为完成人获国家科技进步二等奖1项，获得中华医学科技奖一等奖1项，重庆市科技进步奖1等奖2项、二等奖1项，中国质量协会质量技术奖创新优秀项目1项。
现任第六届中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员，中华医学会血液学分会第十一届委员会青年委员，中华医学会血液学分会淋巴瘤和浆细胞疾病学组委员。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 在读博士研究生
主要研究方向为血液肿瘤造血干细胞移植和细胞治疗的基础与临床研究。
参与多项国家及省部级课题，主持校级课题一项。
以第一作者（含共同第一作者）在JAMA Oncology、Journal of Hematology & Oncology、Acta Biomaterialia、 Cancer Letters、 Bone Marrow Transplantation、Chinese Medical Journal等杂志发表SCI收录论文10篇。
新桥医院血液病医学中心 副主任医师 副教授
从事造血干细胞移植的基础及临床研究
中国康复医学血液病康复专委会全国委员
重庆市医学会血液分会干细胞移植学组委员
重庆市抗癌协会血液肿瘤专委会委员
主持重庆市及省部级课题3项
参与多项国家级及省部级课题研究
第一完成人获校级二级甲等新技术
陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心，始建于1975年，学科现为：复旦专科排行榜上榜学科、科技部国家级国际联合研究中心、国家医药基础研究创新中心、国家血液系统疾病临床医学研究中心重庆中心、创伤与化学中毒国家重点实验室成员单位、中国人民解放军临床重点专科、全军血液病中心、重庆市医学重点学科、重庆市重点实验室、重庆市临床医学重点专科、中华骨髓库重庆造血干细胞采集与移植中心、重庆市人工智能细胞影像工程技术研究中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心。
学科主导的“难治性白血病诊治新策略的建立与临床应用”等系列新技术荣获2020年国家科技进步奖二等奖、2018年中华医学科技进步奖一等奖，以及重庆市科技进步奖一等奖（2项）等多个奖项。
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