作者：北京大学第一医院消化内科 胡伏莲

什么叫“难治性幽门螺杆菌感染”？

H.pylori感染处理的基本原则通常是按照“幽门螺杆菌处理共识意见”进行的。然而按照“共识”中方案治疗并非所有患者都能成功，这就说明了“共识”只符合较多的这部分人，并不涵盖所有人，所以就会出现一部分患者虽然按照“共识”来治疗，但还是反复失败，这些按“共识”治疗反复失败的患者可归属为“难治性幽门螺杆菌感染”。临床上常会遇见一些多次接受过疗程为14d的标准的四联治疗，但仍然反复失败的患者，这些患者中多数有明显消化不良和(或)肠道菌群失调。对这些“难治性幽门螺杆菌感染”患者如何实施个体化治疗尤其重要。

如何对“难治性幽门螺杆菌感染”下一个定义呢？整体而言必须遵循以下几个原则：

(1)在1～2年内按“共识”中的"标准四联疗法"治疗失败至少3次以上(包括3次)；

(2)每次疗程10～14d；

(3)每次治疗都按“共识”要求完成全疗程；

(4)治疗之前经过了胃镜检查，符合治疗适应证。

对这些按“共识”方案治疗而反复失败的“难治性幽门螺杆菌感染”者应该怎么办？

“难治性幽门螺杆菌感染”的处理原则

对“难治性幽门螺杆菌感染”，基本原则是必需实施“个体化治疗”。“难治性幽门螺杆菌感染”必需遵照以下基本原则。

1.首先选择不易产生耐药性或耐药率极低的敏感抗生素，如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素。有连续10年的H.pylori耐药率监测显示，其中阿莫西林、呋喃唑酮、四环素耐药率都是很低的。阿莫西林是用于治疗H.pylori唯一的β内酰胺药物，其最小抑菌浓度(MIC)通常＜0.03mg/L。β内酰胺类抗生素是通过抑制肽聚糖代谢的终末期而杀菌。细菌对β内酰胺类抗生素耐药是其合成β内酰胺酶，改变细胞膜对药物通透性或其结构，而H.pylori不是通过合成β内酰胺酶而产生耐药性的。

2.对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素(一次治疗中含上述抗生素的任何两种)仍然失败者，于治疗之前推荐作药敏试验来指导选择敏感抗生素。利用药敏试验来监测各地区H.pylori的耐药率已有共识，但基于药敏试验在体内外存在高度不一致性、地区差异性以及可操作性等问题，所以利用药敏试验来指导个体治疗一直存在争议。即使在最新的Maastricht－Ⅴ共识中，专家推荐程度也是很低的，但是如果对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素仍然失败者，推荐药敏试验来选择敏感抗生素还是必需的。

3.原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。对克拉霉素或左氧氟沙星，应用时必须根据当地H.pylori耐药监测情况选择。原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。

4.有条件者推荐做H.pylori菌株分型测定，对高毒力菌株感染者和(或)高危人群的治疗有指导作用。

5.中西医结合，“病”、“证”整合，标本兼治。

6.选择正确的治疗方案必须是在合适的时间内给予合适的患者治疗。

7.密切观察随访，必须关注患者依从性。

“难治性幽门螺杆菌感染”治疗的主要策略

最新的Maastricht－Ⅴ共识和多伦多的H.pylori处理共识都推荐的标准四联疗法或伴同疗法仍然为14d，并没有超过14d，对常用抗生素也没有增加剂量，即使失败，也难以增加抗生素的剂量和疗程，这就说明了单纯从抗生素剂量或疗程上下功夫都是有限的。

如何提高H.pylori根除率？对“难治性幽门螺杆菌感染”怎样治疗？

1.挑战幽门螺杆菌耐药性，探索幽门螺杆菌治疗新路径

H.pylori能够牢固地定植于胃黏膜是因该菌本身有许多黏附因子，而人类胃黏膜有相应的黏附受体，因而使其牢固定植于胃黏膜进行繁衍生殖。对于H.pylori感染的处理应该有两个基本策略：一是杀灭或抑制H.pylori生长，主要依靠抗生素；二是影响H.pylori定植，使其排出体外。另外，“探索H.pylori治疗新路径”不仅提高H.pylori根除率，而且能减少抗生素治疗中的不良反应，也是应对当前H.pylori耐药性的新手段。

（1）在当今H.pylori耐药形式下，中医中药是一种新选择

近年的研究证明了中医中药在H.pylori根除治疗中具有一定地位与作用。已有基础研究证实某些中药单体在体外有抑菌或杀菌作用。也有许多临床研究证实三联或四联疗法联合中药可以明显提高H.pylori根除率，而且能减少三联或四联疗法的药物副作用。新近报道的、联合中药治疗对H.pylori治疗失败的患者也能取得一个理想的H.pylori根除率。上述研究中，三联或四联疗法的疗程均没有超过10 d，明显减少了抗生素用量，而且起到标本兼治。在当前H.pylori耐药情况下，联合中药不愧为当前治疗H.pylori感染的新手段，但尚需进一步的研究和探索。

（2）以菌制菌—益生菌对H.pylori的抑菌作用越来越受关注

近年来国内外已有大量关于益生菌对H.pylori有抑制或杀灭作用的研究报道，包括体外研究以及动物实验和临床试验。体外实验显示了多种益生菌对H.pylori有抑制作用，动物实验和临床研究显示了某些益生菌可以影响H.pylori胃内的定植，联合益生菌的三联疗法可以提高H.pylori的根除率等。但何种益生菌对H.pylori有效，其作用机制、疗程和用法等都还应深入探讨。

（3）某些黏膜保护剂对H.pylori的治疗作用

黏膜保护剂不仅能俢复损伤的胃黏膜，缓解症状，而且某些黏膜保护剂还具有抑制和杀灭H.pylori的作用。有研究显示在三联疗法联合依卡倍特钠或聚普瑞锌能提高H.pylori根除率，而且还明显缓解症状，安全性好。

（4）H.pylori治疗中注意事项

除了H.pylori耐药性是导致其根除率下降的主要原因外，抑酸治疗是影响H.pylori治疗效果的重要因素。选用对CYP2C19代谢途径依赖较小的新型质子泵抑制剂(PPI)，如雷贝拉唑、埃索美拉唑可以减少或避免CYP2C19基因多态性对H.pylori根除率的影响。患者依从性是容易被忽略的影响H.pylori根除的因素。还有一个要特别强调的重要问题是，在患者接受H.pylori根除治疗之前，不仅必须停用抗生素至少1个月，而且还必须停用所有对H.pylori有抑制作用的药物至少2周，包括PPI、H2受体抑制剂、铋剂以及所有对H.pylori有杀灭作用的中药。

2.个体化治疗是成功的关键

（1）标本兼治，分阶段治疗的综合疗法

对难治性H.pylori感染者必需标本兼治，分阶段的综合疗法，包括中医中药、益生菌、黏膜保护剂等。新近报道1例2年内经过以标准四联的抗H.pylori治疗8次失败的难治性患者，在接受分阶段综合治疗后H.pylori根除成功。该患者有明显的消化道症状，因而先进入第一阶段(治疗前准备)，以保护胃黏膜屏障和调整胃肠菌群入手；待症状缓解并停用任何药物至少2周后进入第二阶段(标准治疗)，标准四联疗法仅10 d；然后进入第三阶段(巩固疗效)，辅以中医治疗。患者不仅成功根除了H.pylori，随访半年症状持续缓解。

（2）个体化治疗是为将来实现精准医疗的必由之路

精准治疗核心是以个体化医疗为基础，通过基因组、蛋白质组等组学技术，进行特定疾病生物标志物的检测分析与鉴定，精确寻找疾病原因及治疗靶点，最终实现精准治疗的目的，以提高疾病预防与诊治水平及效益。对H.pylori的治疗必须是疗效最佳，而毒副作用必须是最低，同时判定该患者是否必须治疗，什么时机进行，什么药物最合适等，要以正确的方案、正确的时间用于正确的患者，甚至将来的研究还要包括H.pylori与胃内其他菌群的关系及H.pylori根除与胃内生态相互作用等。

综上所述，对“难治性幽门螺杆菌感染”至少应该形成以下原则或者理念：

①按“共识”治疗反复失败者，可归属为“难治性幽门螺杆菌感染”。

②对“难治性幽门螺杆菌感染”，必须实行“个体化治疗”才是治疗成功的关键。

③“标本兼治，分阶段的综合疗法”是针对“难治性幽门螺杆菌感染”的重要策略。

④“幽门螺杆菌治疗新路径”不仅是提高H.pylori根除率和减少其治疗中副作用的重要手段，而且也是对H.pylori耐药性的挑战。

⑤朝着实现H.pylori精准治疗的宏伟目标而努力，乃是临床医生一个永恒的主题。

本文来源：中华医学杂志, 2017,97(10): 721-723.

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