本篇要点

1.新辅助免疫-手术-辅助免疫治疗的“夹心饼”模式研究为肺癌围术期治疗带来新的机遇。

2.围术期免疫治疗的个性化选择需紧密契合患者分期、生物标志物及手术特征等三重维度，综合评估开展。

3.循环肿瘤DNA动态监测将引领精准停药，以期可替代固定疗程模式。

“手术能切除的肿瘤是可见病灶，却难以清除隐匿的微转移灶。”这一直是Ⅱ~Ⅲ期可切除非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗的“阿喀琉斯之踵”。传统围术期辅助化疗仅提升5年生存率约5%，而30%~60%的术后患者仍面临复发风险。免疫治疗的出现，正以前所未有的方式重塑围手术期治疗新格局——它不再仅是“辅助手段”，而是通过激活机体免疫记忆，为患者构建贯穿术前、术中、术后的系统性防御体系。

随着CheckMate 816、KEYNOTE-671等里程碑研究数据的公布，免疫治疗已成为NSCLC围术期治疗的新标准，目前主要有新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗以及新辅助免疫-手术-辅助免疫治疗“夹心饼”治疗三种模式。临床医生将面临新的挑战：面对帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗等多种PD-1/PD-L1抑制剂，如何选择最优的方案？如何把控停药指征？

本文从新辅助免疫激活、辅助免疫巩固、全程防御、生物标志物决策停药四大维度展开，结合最新指南与前沿进展，为优化围术期免疫治疗路径提供循证导航。

术前患者不但拥有完整的淋巴-血液循环可高效递送免疫细胞，并且肿瘤负荷远超术后微小残留病灶，可以释放大量新生抗原。这一时空特异性形成新辅助免疫治疗的机制优势：既能激活肿瘤特异性T细胞，诱导T细胞大量扩增，识别并清除病灶，达到主要病理缓解（Major Pathological Response，MPR）或完全病理缓解（Pathological Complete Response，pCR）的目标，为根治性手术创造良机；又能建立免疫记忆，增加记忆T细胞的比例，形成对微小残留病灶（Minimal residual disease，MRD）的持久监控，从源头上降低复发风险。

CheckMate 816研究是目前唯一证实化免新辅助治疗方案可显著延长NSCLC的5年生存的Ⅲ期研究。2025年更新5年生存的惊艳之处分别是纳武利尤单抗+化疗组5年OS率为68%（化疗组54%），显著提升中位无事件生存（EFS）期近1年（31.6个月 对 20.8个月），pCR的患者5年OS率高达95.3%（非pCR者56.1%），绝对差异达39.2%。该研究为临床医生把握新辅助免疫治疗的 “黄金窗口”提供了坚实的依据。继续分析CheckMate 816随访数据显示，即使达到pCR，仍有25%患者复发，故辅助治疗不可缺位。

当新辅助免疫治疗通过术前“黄金窗口”激活系统性抗肿瘤免疫后，术后残留的MRD仍是复发隐患。此时辅助免疫治疗的价值凸显——它利用手术创伤释放的肿瘤抗原，通过持续阻断PD-1/PD-L1通路，扩增组织驻留记忆T细胞形成长效监控，同时逆转术后免疫抑制微环境（如MDSC、Tregs扩增），从而构建起清除MRD的复发“防火墙”。

以IMpower 010和KEYNOTE-091为代表的Ⅲ期临床研究证实了辅助免疫治疗的可行性和安全性。

除了分别评估新辅助免疫化疗或辅助免疫治疗的效果之外，目前全球范围内共陆续公布5项多中心Ⅲ期研究，包括KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T、NeoTORCH与RATIONALE-315等，旨在评估新辅助免疫-手术-辅助免疫治疗“夹心饼”模式的可行性（详见表1）。最后获批围术期免疫“夹心饼”模式的药物有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗和度伐利尤单抗等,均可显著提升pCR及2年EFS率，但各方案在疗效强度、安全性及人群覆盖上存在显著差异，治疗选择的拓宽，更加需结合临床场景个体化决策。

表1 新辅助免疫-手术-辅助免疫治疗“夹心饼”模式研究结果汇总

围术期免疫治疗的个性化选择需紧密契合患者分期、生物标志物及手术特征等三重维度。

对于不同分层患者的治疗具有以下推荐：

①可手术切除的T＜5cm，无论N0还是N1的NSCLC是辅助免疫的主要适用人群，根据术后特征细化：主要是驱动基因分型及PD-L1表达情况。帕博利珠单抗全人群保护模式（无论PD-L1状态），降低复发风险24%。而对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，阿替利珠单抗凭借DFS风险骤降57%（HR=0.43）成为优选。

②对于潜在可切的NSCLC患者，包括T≥5cm伴N1（未侵犯心脏等重要结构）或T＜5cm伴N2（单站纵隔淋巴结转移且短径<2cm），新辅助化疗联用成为破局关键——替雷利珠单抗方案凭借56.2%的MPR率可助力21%患者实现转化切除。纳武利尤单抗新辅助与辅助的序贯治疗可降低42%进展风险，继续延续了纳武利单抗新辅助治疗中的辉煌，此外研究还显示非鳞癌患者MPR率提升更明显。

③对于需要转化治疗的T＞5cm伴N2转移这类高复发风险群体，围术期“夹心饼”模式的全程管理价值尤为凸显。替雷利珠单抗在ⅢA期中已展现了卓越的缩瘤能力：pCR率高达40.7%，ORR 率为71%，全肺切除率仅为8%，为传统“不可切”患者创造手术机会。强效缩瘤可降低手术创伤——当肿瘤体积显著缩小（如原发灶退缩＞50%）、纵隔淋巴结降期（N2→N1/N0）后，使可能选择肺叶切除甚至亚肺叶切除，避免全肺切除带来的功能损伤。

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）动态监测将引领精准停药，以期可替代固定疗程模式。ctDNA动态监测正悄然重塑围术期免疫治疗的疗程范式，其核心突破在于通过捕捉血液中微量的肿瘤游离DNA，实现对微小残留病的分子级透视。

CheckMate 77T研究对ctDNA的分析显示，纳武利尤单抗组在新辅助治疗结束时的ctDNA清除率（66%）显著高于安慰剂组（38%），同时术后ctDNA复发率也更低（8% 对 20%），尤其在达到pCR的患者中，ctDNA清除者的术后复发风险极低仅4%，提示ctDNA有望成为预测疗效、监测复发风险的有力工具，为个体化停药提供了循证学证据。

当前探索显示，术后4-8周的关键检测窗口结合NGS多基因追踪，使新辅助治疗后ctDNA清除预测pCR的敏感性达91%。然而技术瓶颈仍如影随形：0.01%的检测下限难以捕获休眠肿瘤干细胞，克隆造血引发的假阳性风暴干扰判读，肿瘤异质性更可能导致靶点逃逸。未来需将病理深度缓解与多时点ctDNA图谱熔铸为新型决策罗盘，例如“pCR联合术后双时点ctDNA阴性”的患者或可安全停药，让患者从经验性治疗的“牢笼”走向分子导航的自由之境。

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