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由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会将于2023年10月20-24日在西班牙马德里召开。目前，大会常规摘要内容已全部更新，“2023ESMO年会中国医学论坛报学术联播”将持续整理大会重点研究，与大家一起E览盛会！
大会“Investigational immunotherapy”领域共设一个优选论文专场与一个简短口头报告专场，汇集临床试验免疫治疗最新进展，其中包括多项中国研究，本文筛选其中重点研究进行编译整理，共瞻前沿。
Autoimmunity against surfactant protein B drives immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with NSCLC
中文标题：NSCLC患者对表面活性剂蛋白B的自身免疫驱动免疫检查点抑制剂相关肺炎
讲者：Lukas Flatz （德国）
报告时间：10月23日 10:15 - 10:25，CEST
免疫检查点抑制剂（ICI）相关性肺炎是非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见且严重的免疫相关不良事件（irAE）。在特定患者中发生ICI相关性肺炎的驱动因素仍知之甚少。
研究方法
在瑞士的四个临床中心建立了接受ICI治疗的Ⅳ期NSCLC和Ⅳ期黑色素瘤患者的前瞻性队列。在治疗前、每个治疗周期和可能的情况下，抽取irAE发作时间点的患者血液。部分患者行肺肿瘤/肺炎活检。血清样本用于进行高通量蛋白质组学分析以及ELISAs。活检用于免疫组织化学和基于质谱的HLA免疫肽组学分析。从血液中分离出PBMCs，用于体外T细胞刺激试验，然后进行流式细胞术细胞采集。最后，PBMCs也被用于细胞分选和单细胞RNA测序。
研究结果
通过对144名接受ICI治疗的NSCLC患者的纵向样本研究，我们发现了肺炎患者与未接受治疗的患者之间的重要差异：治疗前，肺炎患者表现出靶向表面活性剂蛋白B（SP-B）的IgG自身抗体水平显著升高；而在肺炎发病时，这些患者血液中出现CD4+IFNγ+SP-B特异性T细胞的频率明显更高。在肺炎发病时，患者也表达了不同的血清蛋白质组谱，包括众所周知的炎症相关免疫介质。最后，与没有肺炎的对照组患者相比，他们血液中可能识别SP-B的T细胞克隆型频率更高。
我们的数据表明，SP-B特异性IgG自身抗体和SP-B特异性CD4+T细胞的共同出现导致NSCLC患者发生ICI相关性肺炎。我们的数据还表明，治疗前的SP-B特异性IgG水平可能是识别患ICI相关性肺炎风险较高患者的一种潜在生物标志物。
Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer
中文标题：GCC CAR-T疗法IM96在晚期结直肠癌患者中的Ⅰ期研究
讲者：齐长松（北京大学肿瘤医院）
报告时间：10月23日 10:55 - 11:05，CEST
转移性结直肠癌（mCRC）治疗的临床结果有限。鸟苷酸环化酶2C （GCC）在mCRC中异位表达，并有肠道局限性。由此，开发了一种靶向GCC的CAR-T（IM96），并进行了I期研究以评估安全性和有效性（NCT05287165）。
研究方法
在这项开放标签、3+3剂量递增的研究中，IM96在接受≥3线治疗失败的GCC阳性mCRC患者（pts）中进行评估。允许桥接治疗。患者接受氟达拉宾和环磷酰胺预处理，并接受3×108 （DL1）、6×108 （DL2）、12×108 （DL3）或20×108 （DL4） CAR-T细胞剂量的IM96单次输注。主要研究目标是安全性和毒性，次要研究目标是疗效和药代动力学特征。
研究结果
截至2022年12月，9例患者入组并注射了IM96。中位年龄52.6岁，5/9为男性。8例患者采用桥接治疗。未观察到神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。5/9（55.6%）患者发生1~2级CRS，白细胞介素-6显著升高。4/9（44.4%）患者出现1~3级腹泻和皮疹。3级腹泻发生率为2/9（22.2%），2~3级口腔黏膜炎发生率为3/9（33.3%），仅在DL2和DL3组发生。没有达到剂量限制毒性和最大耐受剂量。
疾病控制率（DCR）为66.7%，客观缓解率（ORR）为11.1%。CAR-T输注后，5/9（55.6%）患者CEA水平显著下降，且这些患者基线时CEA水平异常高。CAR-T在所有患者体内均有增殖，并在输注后7~10天达到峰值。2例患者在3个月内肿瘤持续缩小，CEA水平下降，CAR-T扩增至108/L。在≥30%的肿瘤细胞中，GCC表达中至强的患者的反应为100% DCR，在此前提下，当IM96剂量≥6×108时，100%的患者观察到肿瘤缩小。
IM96耐受性良好，疗效喜人。临床反应与肿瘤GCC表达、输注剂量、CAR-T扩增水平相关。这项研究正在进行中，同时还将进行剂量扩展研究。
Clinical and translational data from the phase I SURPASS trial of ADP-A2M4CD8 T cell receptor (TCR) T cell therapy alone or combined with nivolumab in solid tumors
中文标题：ADP-A2M4CD8 T细胞受体（TCR）T细胞治疗单独或联合纳武利尤单抗治疗实体瘤的Ⅰ期临床和转化数据
讲者：Victor Moreno Garcia （西班牙）
报告时间：10月23日 11:05 - 11:15，CEST
ADP-A2M4CD8是一种靶向黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）的TCR-T细胞疗法，具有CD8α辅助受体修饰，用于治疗人类白细胞抗原A*02 -符合条件的不可切除/转移性实体瘤患者。ADP-A2M4CD8单药治疗在正在进行的1期临床SURPASS试验中显示出可接受的获益风险比和抗肿瘤活性。尽管如此，抗肿瘤反应的改善可能与免疫抑制途径受抑相关；因此，在新的SURPASS队列中纳入了ADP-A2M4CD8联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。此文报告了接受单药治疗和纳武利尤单抗联合治疗的患者数据。
研究方法
白细胞分离获得T细胞，用携带TCR和CD8α辅助受体基因的慢病毒载体转染，并在体外扩增，在清淋化疗后回输患者。在ADP-A2M4CD8输注后4周，一部分患者予以每4周纳武利尤单抗480 mg给药，直到发生不可接受的毒性或疾病进展。主要和次要研究终点分别是安全性和抗肿瘤活性。
研究结果
截至2023年3月9日，51例中位年龄为60岁（范围：31~75岁）的患者接受了1.02-9.95x109 ADP-A2M4CD8 T细胞治疗，这些患者主要为黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃食管癌、头颈癌或尿路上皮癌患者。先前治疗线数的中位数为3 （范围：1~8），MAGE-A4表达H评分为250（90~300）。与T细胞治疗相关的四个最常见不良事件是细胞因子释放综合征[n=38 （74.5%）；7例（13.7%）为≥3级]、中性粒细胞减少症（27.5%）、发热和疲劳（各21.6%）。研究者回顾单药治疗患者（n=45）的总缓解率为35.6%[2例完全缓解，14例部分缓解（PR）]。中位反应持续时间为20.79周（95%CI：11.6, 30.9）。在分配至纳武利尤单抗联合治疗组的患者中（n=6），有1例PR, 3例病情稳定，2例不可评估（2例未接受纳武利尤单抗治疗，也没有基线后RECIST评估）。到2023年8月将公布其他治疗患者的数据。
ADP-A2M4CD8继续显示出可接受的获益风险比，包括在接受纳武利尤单抗联合治疗的患者中。
AdvanTIG-203: Phase II randomized, multicenter study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) in patients (pts) with unresectable, locally advanced, recurrent/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) positivity
中文标题：AdvanTIG-203：欧司珀利单抗（OCI） +替雷利珠单抗（TIS）治疗不可切除、局部晚期、复发/转移性、程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）阳性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的Ⅱ期随机多中心研究
讲者：王峰（中山大学肿瘤防治中心）
报告时间：10月21日 16:30-16:35，CEST
不可切除的ESCC预后较差，二线（2L）的中位总生存（OS）期为~10个月。尽管仍不令人满意，包括TIS在内的抗PD-1药物，在不可切除的ESCC患者中显示出OS获益。在临床前研究和其他肿瘤的临床研究中，T细胞免疫受体与免疫球蛋白、免疫受体酪氨酸基抑制性基序域（TIGIT）和PD-1共抑制可增强抗PD-1的抗肿瘤活性。AdvanTIG-203 （NCT04732494）正在研究TIS +/- OCI （anti-TIGIT）在一线（1L）全身治疗后进展的晚期ESCC患者中的疗效/安全性。
研究方法
PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥10%且1L全身治疗时或治疗后进展的ESCC成人患者随机（1:1）分配到每3周OCI 900 mg + TIS 200 mg （O+T）或安慰剂+ TIS (P+T)，直到进展、不可接受的毒性或停药。主要研究终点是研究者（INV）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）。
研究结果
截至2023年2月1日，125例（中位年龄64岁；88.8%男性）随机分为O+T组（n=62）和P+T组（n=63）。INV评估的ORR为O+T组30.6%，P+T组20.6%；INV评估的PFS风险比（HR）为0.93 （95% CI：0.61，1.43）（表）。任何不良事件（AE）≥1的发生率在O+T（93.5%）和P+T（95.2%）之间具有可比性；最常见的AE是贫血（O+T：25.8%；P + T: 28.6%)。O+T和P+T的AE发生率分别为≥3级AE发生率41.9%和41.3%，严重AE的发生率41.9%和39.7%，导致停止治疗AE的发生率9.7%和15.9%，免疫相关AE的发生率45.2%和30.2%，治疗相关致命AE的发生率0%和3.2%。
在PD-L1 TAP为10%的晚期ESCC患者的2L治疗中，O+T组显示出可耐受的安全性和更好的ORR趋势，但PFS与P+T组相似。
Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors
中文标题：口服ENPP1抑制剂RBS2418在实体瘤患者中的安全性、药代动力学和免疫调节活性初步结果
讲者：Thomas U. Marron （美国纽约）
报告时间：10月21日 17:25 - 17:30，CEST
ENPP1是一种核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶，其过表达与癌症预后不良有关。ENPP1抑制保护cGAMP和ATP免于水解，降低TME中的腺苷水平，激活APC并增加T细胞浸润，促进抗肿瘤免疫。RBS2418是一种优秀的口服ENPP1抑制剂，正在实体瘤中进行Ⅰ期临床试验。
研究方法
1期剂量递增（3+3设计）试验在既往所有SOC治疗失败的患者中单独使用RBS2418或与帕博利珠单抗（200mg IV q3w）联合使用，剂量递增范围为100，200，400和800mg BID。主要研究终点是安全性和PK。收集治疗中的肿瘤活检和血液样本，使用LC/MS、ENPP1抑制、IF、IHC、流式细胞术和TCR/RNAseq分析来鉴定PK/PD和免疫谱。
研究结果
迄今为止在19例患者中评估的前3个剂量水平是安全的且耐受性良好，没有DLTs。RBS2418的中位血浆浓度呈剂量依赖性增加。在所有测试的时间点，RBS2418的血浆和肿瘤浓度均高于ENPP1抑制的EC90水平。IHC分析显示，与RBS2418治疗相关的肿瘤中ENPP1和cGAS的基线共表达与延长疾病稳定（SD持续时间>180天）和外周T细胞活化相关，增加肿瘤浸润T细胞和M2到M1巨噬细胞的再极化，这与药物的作用机制一致。
在目前正在进行的剂量递增研究中，RBS2418单独口服或与帕博利珠单抗联合口服在所有剂量水平下都是安全且耐受性良好的。PK谱显示血浆水平能够完全抑制ENPP1。初步分析支持肿瘤中ENPP1和cGAS共表达与RBS2418治疗相关的免疫激活和延长疾病稳定相关的假设，这提示了包括MSS CRC和HCC在内的多种难治性恶性肿瘤患者的临床获益（NCT05270213）。
A phase Ib/II study of SHR-1701 (a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent) in combination with bevacizumab (BEV) in patients with advanced solid tumors
中文标题：SHR-1701（一种双功能抗PD-L11 /TGF-βRⅡ药物）联合贝伐单抗（BEV）治疗晚期实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期研究
讲者：骆卉妍（中山大学肿瘤防治中心）
报告时间：10月21日 17:30 - 17:35，CEST
越来越多的证据表明，抗血管生成联合免疫检查点抑制剂（ICI）在各类肿瘤中具有协同抗肿瘤作用。因此，我们评估了SHR-1701加BEV治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性。
研究方法
这是一项多中心、开放标签、1b/2期研究。1b期的主要目的是确定晚期实体瘤患者的推荐2期剂量（RP2D）。2期部分入组：1）晚期胃癌和胃食管结癌（GC/GEJC）患者，PD-L1 CPS≥1，HER2阴性，既往未接受全身治疗（1L）;2）既往接受过≤2次全身治疗的晚期GC/GEJC患者；3）复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者，经≤2线全身治疗（包括铂基化疗和ICI）失败，驱动基因阴性。SHR-1701和BEV每3周给药1次。第二阶段的主要终点是客观缓解率（ORR）。
研究结果
截至2023年3月31日，共有67例晚期实体瘤患者入组，包括19名系统性初治GC/GEJC患，27例接受过治疗的GC/GEJC患者和10例nsqNSCLC患者。1b期部分未见DLT。测定RP2D为SHR-1701 30 mg/kg + BEV 15 mg/kg, Q3W。中位随访时间为8.4个月，三个队列的ORR分别为21.1%、33.3%和10.0%（表）。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为94.0%。29.4%的患者报告了3级TRAEs，最常见的是贫血（5.8%）、ALT升高（2.9%）和AST升高（2.9%）。无4/5级TRAE报告。
SHR-1701加BEV在晚期GC/GEJC和nsqNSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。
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