黏膜愈合(MH)作为IBD达标治疗中极其关键的内容成为目前临床研究与诊治的重要观察终点，但对具有肠道跨壁和穿透特性病变的克罗恩病，黏膜愈合的定义和治疗终点始终存在争议。本文总结了目前与克罗恩病黏膜愈合相关的定义、免疫制剂剂和生物制剂对MH的影响；更重要的是，提出了跨壁愈合(TH)和对肠道损伤(BD)的评估应纳入达标治疗中，组织学愈合应成为新的治疗终点，CD的治疗应同时靶向黏膜炎症和减少肠道损伤。然而，目前仍缺少TH、BD和组织学愈合的统一标准。未来的研究将聚焦于寻找能代表黏膜炎症的生物标志物，新型内镜技术在组织学损伤中的评估价值，而在多“组学”技术非凡发展的未来，网络医学方法和个体化精准治疗的方案将彻底改变CD患者的疾病管理模式。

作为当前的临床医生要做的，需要更加关注儿童CD患者肠道炎症的控制以防止进展至BD，成人CD患者应重视评估BD和组织学愈合，而不再单纯满足于“MH”。与此同时，每个人都应为未来精准的个体化治疗研究道路贡献自己力所能及的一份力量。

定义MH在CD中的含义其实是一个具有挑战性的工作。以国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)为代表的STEAD小组定义MH为溃疡消失，这是最适合内镜下评估的治疗目标，并在治疗后6-9个月应行回结肠镜进行客观评估。

在临床试验和实践中，标准和客观的MH定义通过内镜活动指数来确定，即SES-CD)和CDEIS。两个得分间具有显著的相关性，并具有很好的观察者内部和观察者之间的可信度。黏膜愈合被定义为多种形式, 分别为SES-CD=0分，SES-CD=0-2分以及SES-CD=0-3分。

1990年的Rutgeerts评分仍是目前唯一用于评估CD术后复发的内镜评分系统，但未经验证。IOIBD一致建议使用该评分来定义术后病情缓解，其定义为Rutgeerts≤1。

评估空肠和回肠的炎症程度对儿童CD患者尤其关键。

经腹超声(US)：经济、无创、耐受性好，与MRI有很好的相关性；但受到专业性限制，且缺乏炎症分级的有效评分。

CT：在疾病评估中准确性很高，但有电离辐射暴露的风险。

MRI：非常有价值的非电离成像工具。鉴别MH的敏感性很高(85%)，但特异性(78%)和阴性预测(63%)较低。无论是否有黏膜损伤，MRI均可观察肠壁的改变。这种特点引出了TH和BD的这两个概念。

胶囊内镜(VCE)：耐受性良好。建议实施前应使用MRI或US等排除狭窄。

VCE、横断面成像以及US对活动性疾病缺乏确定的结论，且无法获得组织样本排除恶性肿瘤的可能。

单(双)气囊小肠镜：仅限于有症状的患者进行。

甲氨喋呤(Methotexate, MTX)在CD患者中诱导MH的能力非常有限，研究数量亦不多。硫唑嘌呤(AZA)被证明能有效诱导MH，在诱导和维持MH方面优于布地奈德，且有助于预防CD患者行末端回肠术后的复发。

Infliximab自被应用以来已广泛证明了它在中重度及复杂肛瘘的CD患者中诱导和维持临床和内镜缓解方面的能力。EXTEND试验评估adalimumab诱导和维持治疗CD时，在12周和52周时分别获得27%和24%的MH。

Vedolizumab是抗整合素α4β7人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，Ustekinumab是一种抗IL-12/23p40的全人源单克隆抗体。VERSIFY研究得出Vedolizumab在26周时12%的患者出现内镜缓解，52周时18%的患者出现内镜缓解；既往没用使用过抗肿瘤坏死因子以及中度内镜活动（SES-CD<15）的患者出现内镜缓解的比例更高。UNITI内镜亚组研究显示ustekinumab治疗组第8周MH率为9%，而安慰剂组MH的发生率为4%。在44周的随访中，与12周间隔方案(6%)和安慰剂(4%)相比，乌司他单抗维持治疗的患者显示出8周间隔方案(17%的患者达到MH)的优越性。

与UC是一种黏膜疾病不同，CD的特征是跨壁炎症，涉及肠壁的全层和内脏周围脂肪。因此，CD患者即使没有黏膜糜烂、溃疡、脆性增加和组织学改变，也不能被视为有效的“愈合”。跨壁炎症可以导致肠道狭窄、脓肿和瘘管。实现MH所需的治疗策略和顺序可能不同于旨在实现TH的策略和治疗顺序。

横断面成像技术在评估跨壁疾病和识别壁外并发症方面发挥了主导作用。CT和MRI被认为是CD患者诊断准确率最高的放射学工具，而US在儿童CD中的应用更加重要。

目前对TH没有统一的定义。CD简易小肠造影活动性评分 (The Simple Enterographic Activity Score for CD，SEAS-CD)被认为是MRI下小肠炎症活动定量的一个有效评分系统，其定义TH为评分较基线下降50%以上。SEAS-CD是一种快速、易用的评估多种参数的量表，能够检测炎症过程的严重程度。但它只适用于回肠末端的疾病。作为一个相对较新的治疗目标，尚很少有研究涉及TH对疾病预后的影响。

对94例儿童CD患者进行的一项研究表明，与未实现TH的患者相比，获得TH的患者有更高的长期临床缓解率(分别为88.9%, 44,6%)、较低的治疗更改率(分别为8.3%，44.6%)和CD相关手术率(分别为2.8%和18.5%)。

IBD是一种慢性的、有害的疾病，随着时间的推移，可能会演变成不可逆转的BD，需要外科手术干预。最近PeyrinBiroulet等定义BD为横断面成像技术(如MRI或CT)中存在脓肿、瘘管或狭窄, 与较高的肠切除风险相关。在儿童阶段通过阻止疾病进展来预防BD对于改善患者预后至关重要。在疾病开始的时候（一个治疗时机窗）进行强有力的治疗可以防止BD和手术。

Lémann指数是BD的一个定量指数，在MRI技术基础上发展而来，包括狭窄、脓肿、瘘管和手术四个变量，并通过四级严重程度量表对四个肠段(上消化道、小肠、结肠/直肠和肛门)分别进行评分，有助于客观地确定仍处于治疗时机窗内的患者，并积极地调整治疗方案以预防并发症。该指数也没有得到广泛验证。Lémann指数与内镜特征之间无相关性。抗TNF治疗可显著降低Lémann指数。

未来的研究方向是对CD患者进行精准对的个体化治疗：

(1) 寻找新的非侵入性炎症标志物代表肠黏膜炎症情况，研究和验证其准确性、重复性和代表肠道炎症的能力；

(2) 发展新型内镜技术(即染料染色内镜、无染料染色内镜、共聚焦激光内镜检查、细胞内镜检查）检测肠黏膜状态和评估黏膜组织学；

(3) 在生物信息分析技术的帮助下形成肠道微生物群、遗传、免疫和环境等因素构成的动态网络。最终的治疗目标将是与不同致病组成部分相关的个体网络的相互作用，即所谓的“相互作用体”下制定的治疗策略。

文献来源：Mucosal healing in Crohn's disease: new insights. Cucchiara S, D' Arcangelo G, Isoldi S, Aloi M, Stronati L. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 May;14(5):335-345. doi: 10.1080/17474124.2020.1759416. Epub 2020 May 13. PMID: 32315209

来源： IBD学术派