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2025年2月7日第25届ISC第三天大会上，来自美国波士顿医疗中心的Thanh N. Nguyen教授代表周振华、资文杰、后显华教授，汇报了该研究结果。

“无复流”现象，定义为大血管成功再通后（eTICI 2b-3）组织灌注仍不佳，是目前取栓后功能恢复不佳的主要因素之一。替奈普酶（tenecteplase, TNK）作为第三代溶栓药物纤溶酶原激活剂，具有纤维蛋白特异性高、半衰期长等优势，但其动脉内给药剂量缺乏循证依据。继2022年CHOICE研究通过动脉内给予阿替普酶并得到阳性结果之后，中国已有多项基于TNK的大型临床试验公布研究结果。尽管这些研究样本量较大，但均未进行剂量滴定，而是根据以往经验选择不同的单剂量进行研究（POST-TNK、ATTENTION-IA: 0.0625mg/kg, ANGEL-TNK: 0.125mg/kg，分别为静脉溶栓剂量的1/4和1/2），不利于后续研究开展和结果解释。基于此背景，周振华教授团队开展了DATE研究，该研究也是首个探讨急性血管内治疗后动脉内桥接不同剂量TNK的安全性和有效性研究。

研究目的

探索大血管闭塞急性缺血性卒中患者成功血管内取栓术后辅助动脉内TNK的最佳剂量。

研究设计

前瞻性、多中心、开放标签、盲法终点评估Ib/IIa期临床研究。

该研究分为两个阶段，Ib期为剂量滴定阶段，IIa期为探索性研究。

Ib期研究（剂量滴定阶段）：TNK的剂量梯度设定为静脉溶栓剂量（0.25mg/kg）的1/8，1/4，1/2，3/4，分别为剂量A组（0.03125mg/kg）、剂量B组（0.0625mg/kg）、剂量C组（0.125mg/kg），剂量D组（0.1875mg/kg）。由低剂量组到高剂量组依次递进入组，采用14+8的安全性研究设计（详见下图）。

IIa期研究（探索性阶段）：基于Ib期研究的结果，研究人员将选取2个安全的剂量进行IIa期研究。

Ib期研究于2023年12月入组结束，历时半年，招募了国内7家中心的48名患者，剂量A和B作为安全剂量进入到IIa期研究。IIa期研究于2024年8月结束，历时半年，招募了全国23家中心的157名患者，其中剂量A组46人，剂量B组46人，对照组65人。

IIa期研究基线数据：

剂量A组中位年龄71岁，男性65.2%，中位基线NIHSS 17分，中位基线ASPECTS 9分，eTICI 2b占比26.1%，随机时间距离最后正常时间中位数404分钟，给药时间距离最后正常时间中位数414分钟；

剂量B组中位年龄71岁，男性63.0%，中位基线NIHSS 17分，中位基线ASPECTS 8分，eTICI 2b占比23.9%，随机时间距离最后正常时间中位数410分钟，给药时间距离最后正常时间中位数417分钟；

对照组中位年龄71岁，男性46.2%，中位基线NIHSS 17分，中位基线ASPECTS 8分，eTICI 2b占比26.2%，随机时间距离最后正常时间中位数384分钟。

研究结果

Ib期研究：A、B、C剂量的sICH比例分别为1/14、2/22、3/12，认为A、B为安全剂量，即0.03125mg/kg和0.0625mg/kg。

IIa期研究：

主要终点：

各组患者达到90天mRS 0-1的比例：

剂量A组37.0%，对照组33.8%，aRR 0.85（0.54-1.35），P=0.50；

剂量B组43.5%，对照组33.8%，aRR 1.15（0.73-1.80），P=0.55

•  1b期研究并非随机化研究

•  2a期研究为开放标签但具有盲法终点

•  尽管进行了区组随机化，各组之间基线仍存在轻微不平衡

•  样本量相对较小

①在发病24小时内血管内治疗成功再通的大血管卒中小梗死核心患者中，0.03125mg/kg和0.0625mg/kg剂量的动脉内TNK是安全的

②由于样本量的局限性，结论尚不肯定

③需要进一步研究确认最佳剂量和有效性

感想

作为首个探究再通后动脉内TNK最佳剂量的研究，DATE研究为后续研究奠定了良好的方法学基础。同样纳入了梗死核心较小的未经过静脉溶栓的患者，ANGEL-TNK的剂量为0.125mg/kg，超过了DATE所认为的安全剂量，这可能是由于DATE研究并没有使用较长的注射时间和避开基底节的注射部位所致，导致出血风险增加。因此除了剂量之外，在进一步研究中，注射的位点和时间等参数也应该进行严格统一，从而获得更广泛可靠的剂量范围。

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