郑树森院士-中国工程院院士、肝移植专家

“近年来，随着器官移植手术的不断发展，如何确保移植受者的长期生存是我们每个移植医生的关注点。其中，术后患者的中长期管理是重中之重，而免疫抑制剂的规范使用更是其中重要组成部分。麦考酚钠肠溶片作为新一代MPA类免疫抑制剂，经过多年的临床实践和循证医学证据积累，已经成为移植受者常用的免疫抑制药物。诺华公司此次上市的原研麦考酚钠肠溶片月包装的新规格，更有利于提高患者服药的依从性，且药物经济学更有优势。期待麦考酚钠肠溶片月包装可以造福更多的器官移植患者。”

郑树森院士

薛武军教授-西安交通大学第一附属医院肾脏病医院院长

“麦考酚钠肠溶片180mg*50片/盒规格上市已久，对中国器官移植的发展起到了非常大的推动作用。此次月包装新规格的上市更有利于改善患者的依从性，能够使患者长期稳定用药，对移植后的中长期管理起到重要的促进和推动作用。中国的器官移植事业现在处在一个稳定发展的阶段，期待在合作伙伴诺华的支持下，我们早日实现移植强国的移植梦。”

薛武军教授

王嘉先生-诺华制药副总裁

“自1984年上市第一款移植药物以来，诺华已持续助力中国移植事业38年，为中国移植患者提供包含诱导、维持期治疗的全程管理免疫方案，努力提高中国移植患者的药物可及性。另外，诺华移植致力于打造中国移植医师培训体系、移植随访体系建设和移植患者中长期管理，期待共同参与推动中国移植事业的发展。此次新上市的麦考酚钠肠溶片月包装，能有效降低患者的日均治疗费用，减少患者复购次数，也利于医生提供更适合的个体化用药方案，通过降低续方开药的频率，降低医疗资源负荷。”

王嘉副总裁

麦考酚钠肠溶片月包装上市庆典仪式

大咖专题演讲：肾移植术后随访期免疫抑制剂的合理应用

王长希教授-中山大学附属第一医院肾移植科主任

“规范的随访是肾移植受者长期高质量生存的重要保障，而合理的免疫抑制方案是规范随访中需关注的重要环节。目前CNI+激素+MPA仍是使用最广的联合免疫抑制方案。国内外多个肾移植指南指出，CNI减量+MPA足量是随访期移植受者重要的免疫抑制策略。研究表明，麦考酚钠肠溶片足量CNI减量不增加排斥反应，心血管、代谢并发症及肾功能得到改善^4-8。

新一代MPA类药物原研麦考酚钠肠溶片与MMF分子结构不同，因此能带给移植受者多重获益：MPA吸收率和暴露量更高；与质子泵抑制剂（PPI）合用时，MPA暴露量无影响；移植后急性排斥反应发生率更低；安全性和耐受性更好；长期依从性更好。在2022 AST共识中，维持期麦考酚钠肠溶片替换MMF获1A级推荐。研究表明，麦考酚钠肠溶片替换MMF后，慢性腹泻缓解率达76.5%⁹，受者的生活质量显著提高¹⁰，且移植肾长期存活率更优¹¹。”

王长希教授

会议总结

最后，郑树森院士和薛武军教授再次对原研麦考酚钠肠溶片的临床疗效表示肯定。移植领域面临的一大挑战是需要为每一位移植患者进行精准的个体化治疗，指南/共识的发布也在推进器官移植的规范化诊疗，更重要的是关注移植受体的管理以及移植技术的提高。期待麦考酚钠肠溶片月包装能进一步造福移植患者。

相关资料

麦考酚酸（MPA）是次黄嘌呤核苷-5-单磷酸脱氢酶的抑制剂，通过优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成。

一、麦考酚酸剂量不足可增加移植肾功能丧失和急性排斥反应的风险　

（1）合并消化道并发症的肾移植受者减量和停用MPA的风险　

Bunnapradist等对1997～2004年美国肾脏病资料系统（USRDS）登记使用MMF后诊断有消化道并发症的21639例受者资料进行了分析。结果如下：出现消化道不良反应后，26.4%的受者进行了MMF减量，21.5%的受者完全停药。在MMF减量＜50%的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为1.23，死亡的风险系数为0.88；在MMF减量≥50%的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为1.40，死亡的风险系数为1.11；在停用MMF的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为9.17，死亡的风险系数为10.40。结果表明，因消化道并发症引起的MMF减量和停药使受者移植肾功能丧失或死亡的风险增加。

Takemoto等在研究中发现，胃肠道不良反应的发生降低了患者对MMF的依从性，同时医生也被迫让患者减量或停用药物，导致MPA不能达到治疗剂量，从而增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物长期存活，最终也增加了医疗总费用。

（2）EC-MPS和MMF的剂量调整与肾移植受者急性排斥反应发生率相关　

Cooper等对2个中心、396例移植3个月内分别使用EC-MPS（2006～2007年）和MMF（2001～2005年）的肾移植受者资料进行了回顾性分析。结果发现：EC-MPS和MMF组比较，消化道不良反应发生率以及因消化道不良反应而调整剂量的受者比例差异无统计学意义（P＞0.05）；但两组经活检证实的急性排斥反应发生率差异有统计学意义，即EC-MPS组显著低于MMF组（14%比23.1%，P＜0.05）；MMF的剂量调整增加了肾移植受者发生急性排斥反应的风险。

二、麦考酚酸与CNI的相互作用　

Vincenti发现，CsA+MPA方案中，95%的患者能够耐受足量的EC-MPS，而仅86%患者能够耐受MMF；在FK506+MPA方案中，87.2%的患者可以耐受EC-MPS，而仅70.7%患者能够耐受MMF；此外，观察了520例使用MMF和112例使用EC-MPS的患者，在与CsA联用者中36.3%使用MMF者需要减量，使用EC-MPS者14.3%需要减量；在与FK506联用时，47%MMF使用者需要减量，46.4%EC-MPS使用者需要减量；全部患者中有41.7%MMF使用者需要减量，而仅30.4%EC-MPS使用者需要减量。

Kaplan等观察了EC-MPS分别与CsA和FK506联用时血液中MPA及代谢产物MPAG的浓度。当与CsA联用时，MPA的峰值为23.7μg/mL，AUC为47.6μg·h/mL，MPAG峰值为128.9μg/mL，AUC为1105μg·h/mL；与FK506联用时，MPA的峰值为29.0μg/mL，AUC为58.8μg·h/mL，MPAG峰值为96μg/mL，AUC为761μg·h/mL。总体看来，同等剂量EC-MPS在与FK506联用时其血液中的暴露量相比与CsA联用时高19%，这也解释了为何MPA在与FK506联用时有更多的患者减少药物剂量，与上述临床表现相一致。

三、麦考酚酸与质子泵抑制剂的相互作用　

由于器官移植的患者面临手术应激、激素使用等对胃黏膜损伤的危险因素，约有＞50%的患者在围手术期使用质子泵抑制剂（PPI）如泮托拉唑等抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。吗替麦考酚酯在胃内迅速代谢为MPA及吗乙酯（羟基乙基吗啉）后吸收，这种去酯化水解的代谢过程依赖胃内酸性环境。PPI可通过影响H+/K+ATP酶抑制胃壁细胞泌酸功能，造成吗替麦考酚酯代谢、吸收障碍，从而造成药物暴露量不足，表现为合用PPI的患者药物暴露量较未使用下降1.8倍。而EC-MPS由于在肠道碱性环境下释放吸收，因此不受此影响。米芙独特的药动学特征是围手术期合用质子泵抑制剂移植患者的首选方案。

Xu等对88例中国肾移植患者联合应用质子泵抑制剂时比较EC-MPS组和MMF组的临床有效性。在EC-MPS组中，患者MPA的达峰浓度、AUC值、t1/2均高于MMF，且有统计学意义。EC-MPS和PPI合用时，MPA药动学参数显著高于MMF和PPI合用。MMF组有较高的药物减量或终止的发生率，是由于有较高的感染率、白细胞降低、和更多的胃肠道不良反应，相比于EC-MPS，具有统计学意义（P＜0.05）。但是两组在有限的观察时间内肾移植受者的临床疗效没有显著性不同。

四、麦考酚酸临床优化治疗的策略　

（1）首次肾移植的受者应用EC-MPS比MMF可获得更好的疗效　

Salvadori等对4个多中心临床研究进行了汇合分析，共1891例首次肾移植受者分别口服MMF和EC-MPS治疗，其中EC-MPS组1289例，初始剂量为1440mg/d，MMF组602例，初始剂量为2000mg/d。结果显示：移植后0～12个月，两组之间的平均MPA剂量相似；但在移植12个月时，使用EC-MPS和MMF的肾移植受者经活检证实的急性排斥反应、移植物功能丧失和死亡的总体发生率分别为23.9%和28.9%（P＜0.05），其中急性排斥反应、移植物功能丧失和死亡的发生率分别为20.2%比24.4%（P＜0.05），2.1%比9.8%（P＜0.01）以及1.2%比2.3%（P＞0.05）。上述结果提示，与MMF相比，EC-MPS用于首次肾移植受者，可获得更好的临床疗效。这可能与EC-MPS降低了胃肠道反应，从而提高患者服药依从性有关。

（2）MMF转换为EC-MPS可增加麦考酚酸的水平　

Ortega等在英国19个中心进行的前瞻性研究中，因使用MMF出现消化道不良反应或曾因消化道不良反应而减量的患者被随机分为2组，一组继续使用MMF治疗，另一组将MMF转换为EC-MPS，比较两组间胃肠道症状评分（GSRS）、胃肠道生活质量指数（GIQLI）和心理总体舒适指数（PGW-BI）的差异。结果表明，尽管EC-MPS组MPA水平增加的受者是MMF组的3倍，但在随机分组后治疗第12周时，两组间健康相关的生活质量评分（QOL）的差异无统计学意义，表明因消化道症状（GI）由MMF转换为EC-MPS后，受者能够耐受更高水平的MPA而不会影响其生活质量。

（3）MMF，EC-MPS的吸收特点和加强麦考酚酸AUC的监测　

①MMF的吸收特点：

患者术后服用霉酚酸类药物后，MPA的血药浓度有一个逐步升高的过程，目前的临床经验将MPA的AUC治疗窗界定为30～60μg·h/mL。Hale发现，若患者术后每日仅服用1g MMF，其MPA浓度始终难以达到治疗窗，若每日服用2g MMF，则患者在术后10d以后才进行MPA治疗窗下限，若患者每日服用4g MMF，患者的血药浓度将迅速进入治疗窗内，至术后接近20d时AUC将超出治疗窗的上限。由此可见，服用标准剂量的MMF，在移植后的一段时间内MPA的有效暴露量是不足的。

②EC-MPS的吸收特点：

Tett将48例患者随机分成2组，分别服用标准剂量的MMF和EC-MPS。d15发现两组患者MPA的AUC值在不同个体间均呈较大的散在分布。MMF组大部分病例AUC值低于治疗窗，EC-MPS组有近一半患者AUC低于治疗窗范围。d90时，EC-MPS组大部分患者AUC位于治疗窗内，有少数患者分别低于治疗窗和高于治疗窗，MMF组的分布更为散在，多数患者的AUC位于治疗窗的偏低范围。d180时，2个患者群的AUC值散在分布特征仍然存在，EC-MPS组AUC值位于或超过治疗窗，MMF组患者的AUC在低于、等于和高于治疗窗的3个区间均有分布。这一观察表明，标准剂量MPA用药在术后的2周内存在药物暴露量不足的情况，即使到了术后较长时间，由于MPA的个体差异性，仍有部分患者位于治疗窗以下的不安全范围内，这种趋势MMF较EC-MPS更为突出。

张希等研究也表明，与MMF相比较，EC-MPS的达峰时间延长，总体MPA-AUC 0-12h值大于MMF，且EC-MPS组的胃肠道GSRS评分较低，不良反应较轻。考虑到MPA的暴露量与排斥反应的发生率之间存在明显的负相关性，这一药动学特点对移植物的存活具有隐患。因此临床上应常规开展对MPA药物浓度的监测，尤其是依据其药动学的特点和服用剂量确定监测时间点，从而提高临床疗效。

焉杰克等研究也表明，肾移植术后6个月的稳定患者，服用相同的EC-MPS用量，其体内MPA的暴露量呈低（AUC＜30mg·h/L）、中（AUC=30～60mg·h/L）、高（AUC＞60mg·h/L）3个水平，低暴露者调整服用FK506的剂量较高，高暴露者调整服用FK506的剂量较低，因此有必要定期对EC-MPS进行浓度监测以便于及时准确地调整合并用药。

VanGelder等主持了一项随机多中心的临床研究。901例欧洲和巴西的肾移植新患者被随机分成2组，一组控制MPA的浓度（CC组），共449例，另一组控制MMF的用量（FD组），共452例。患者随机选用CsA（483例）或FK506（418例），其他治疗还包括激素和诱导治疗。在CC组，MPA的浓度控制为AUC 30～60μg·h/mL，FD组使用MMF 1g，bid。全部患者均于术后3d，10d，1个月，3个月和6个月检查MPA的AUC。

术后12个月对治疗失败（包括BPAR、移植物丢失、死亡、停用MMF）进行统计发现，CC组有115例（25.6%），FD组有116例（25.7%），两组间无统计学差异，尤其是其中各项指标之间也未观察到统计学差异的存在。进一步观察CC组和FD组的MPA在不同时间点AUC值，并将使用CsA和FK506的患者分别进行统计。在使用CsA的患者中，尽管CC组和FD组的AUC均值在各个观察点均位于治疗窗内，但两者术后1个月，尤其是10d内的AUC均偏低，甚至接近下限，使用FK506者的AUC值均在治疗窗内。结果表明，有50%使用CsA者术后近期存在MPA暴露量偏低的情况。将数据汇总，观察MPA的AUC值与活检证实的急性排斥反应（BPAR）之间的关联发现，用药后3d的AUC值与术后1年内BPAR之间密切关联（P=0.03），用药后10d为P=0.04，则用药后4周P=0.56。因此，MPA的暴露量，尤其是2周内的浓度，与疗效间存在紧密的联系。在采用FK506方案的患者中，MMF剂量为2g/d时，MPA可以达到较好的暴露量，BPAR发生率也较低，在使用CsA的患者中，起始剂量为3g/d可能更为有利。

（4）麦考酚酸类药物初始治疗建议使用强化剂量　

既然MPA的暴露量与排斥反应间关系紧密，而标准用量的MPA仅有50%患者在移植后早期可以进入有效AUC治疗窗范围内，而且对MPA的浓度监测对临床调整药物用量而言意义有限且不及时，那么能否设计一种移植后的早期强化治疗方案，能在术后近期迅速达到有效的MPA治疗窗，从而提高移植的效果呢？

强化方案的目标是移植后尽早使MPA的AUC值超过30mg·h/L。SilvaFilho等研究表明，将患者随机分为EC-MPS强化治疗组和EC-MPS常规剂量组。在使用MMF 4g/d的患者中，术后MPA的浓度将立即达到治疗窗，并在用药2周后维持在治疗窗的中间浓度，而使用MMF 3g/d的患者在1个月左右浓度位于治疗窗中间。鉴于这个结果，在EC-MPS强化治疗方案中，在术后2周内将EC-MPS用量设为2880mg/d，术后3～6周，设为2160mg/d，6周之后，将EC-MPS用量恢复为1440mg/d；在常规剂量组，患者用量一直维持于1440mg/d。常规剂量组在3周内AUC值均偏低，6周后才逐渐接近40μg·h/mL；强化治疗组在d3起即达到40μg·h/mL以上，其后一直稳定维持于该水平。结果表明强化治疗可以使患者MPA快速、稳定地达到有效的AUC治疗窗。进一步观察不良反应发生率，两组在胃肠上不适、感染、血液系统紊乱及总体指标上均无显著性差异。在总体临床疗效上，两组在移植物丢失及受者死亡上无统计学差异，但强化治疗组BPAR发生率仅3%，而常规治疗组为17%，两组间存在显著性差异，P=0.016。

由此可见，强化治疗方案可使MPA的暴露量迅速达到有效治疗窗，具有良好的耐受性和有效性，能够明显减少排斥反应的发生。强化治疗方案为移植后的免疫抑制治疗提供了一个新的选择，尤其是在CNI撤除方案的制定和高危患者术后的治疗中，可能会发挥更重大的作用。这一新的治疗方案的安全性和有效性还有待于更深入的临床研究。

（本文由徐骁教授审校）

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