肿瘤免疫治疗是指应用肿瘤免疫学原理及方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注至宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤，抑制肿瘤生长。

光看定义，难免感到抽象和难以理解。那我们便从肿瘤免疫学机制开始学习吧。

机体免疫系统可以通过识别细菌、病毒等外来的“坏东西”，并把他们清除干净，从而保护我们不受侵害。

其实，免疫系统的各种细胞在发育成熟的过程中，也会跟我们一样受到“教育”，即获得识别与清除“自我”与“非己”的能力。机体的许多细胞都具有增殖分化的能力，在细胞增殖的过程中，因各种原因细胞可能会发生DNA复制错误，进而发生恶性转化。细胞恶性转化过程中出现新的或异常表达蛋白，可被免疫系统视为“非己”成分。

因此，在理论上，免疫系统能持续地监视体内出现的异常细胞，识别其抗原并摧毁它们。

然而，肿瘤发生率高居不下这一事实已经证明，免疫监控作用并不能完全避免肿瘤的发生发展。这是因为肿瘤细胞异常狡猾，不会简单地“缴械投降”。肿瘤细胞会与机体免疫系统进行博弈，这一博弈的过程被我们称为“肿瘤免疫编辑”。

“肿瘤免疫编辑”学说提出，癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程，此过程可以分为三个阶段：清除（Elimination）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）。

新生的肿瘤还不会“伪装”自己，具有较强的抗原性，容易被免疫系统识别并清除。

多种免疫细胞都参与清除过程，其中T细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞在抗肿瘤的特异性免疫中是主要效应细胞。T细胞激活并分化成为成熟的效应细胞，能识别巨噬细胞等细胞的传递的“坏蛋识别暗号”，继而杀伤相应的肿瘤细胞。

在完成了对一个肿瘤细胞的杀伤后，立即作用于下一个表达相同抗原信号的肿瘤细胞。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些“狡猾”的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的清除作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”阶段。

在这个阶段中，肿瘤细胞学会了“偃旗息鼓”，通过减少抗原性削弱免疫系统对自己的识别清除能力。但在这个阶段，肿瘤细胞仍在免疫系统的打压之下，不能过度生长及侵犯其他部位，临床检查难以检测出这一阶段的肿瘤。

肿瘤细胞在免疫系统的压力下，基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能突破免疫系统的“封锁链”，进入“逃逸”阶段。

肿瘤免疫逃逸机制可分为肿瘤细胞自身的改变和肿瘤微环境的改变。

在这个过程中，肿瘤细胞已经很好地完成了自己的“伪装”，免疫系统失去了原来用于识别肿瘤细胞的“暗号”，错把肿瘤细胞当成“自己人”，不再杀伤清除肿瘤细胞。同时，肿瘤细胞自身的抗凋亡能力提高使得肿瘤细胞具备抵御免疫细胞引起凋亡的能力。

不仅如此，肿瘤细胞还会给出“糖衣炮弹”，释放出TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子，招募肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等作为“帮手”，巧妙利用免疫抑制性信号，形成不利于免疫清除肿瘤的抑制性微环境，使免疫系统的抗肿瘤能力全线崩盘，从而完成自身的增殖转移。

在肿瘤免疫机制获得深入研究的同时，研究者也根据这些基础理论“兵来将挡、水来土掩”，开发出了一系列的免疫治疗药物及方法。

根据能否特异识别肿瘤细胞，分为特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗；根据激活免疫系统能力或输注免疫细胞和效应分子，分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。

肿瘤疫苗是主动特异性免疫疗法的典型代表。上文已经提到肿瘤细胞可以“伪装”自己，而肿瘤疫苗便是增加免疫系统识别肿瘤抗原的能力（类似于发布罪犯通缉令）。

原理是将肿瘤抗原导入患者体内，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。根据目的可分为预防性和治疗性肿瘤疫苗，如现在“一针难求”的预防宫颈癌HPV疫苗就属于预防性疫苗。根据肿瘤抗原分类可分为细胞疫苗、肿瘤抗原（蛋白或多肽）疫苗、基因工程疫苗和DNA疫苗等。

过继性细胞免疫治疗相比于“通缉令”的肿瘤疫苗，属于“部队派遣”式的治疗手段。原理是自身或异体的具有抗肿瘤活性的免疫细胞转输到免疫功能低下的肿瘤患者体内，发挥抗肿瘤作用。

1. 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)

LAK属于被动非特异免疫治疗，是指人外周血淋巴细胞在体外培养中，经高浓度的细胞因子(IL-2)诱导后发生扩增，产生一类能非特异性杀伤自身和异体肿瘤细胞的效应细胞。LAK是一群异质性的细胞群，其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏。

2. 肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)

TIL是浸润于肿瘤内和周围淋巴结中，往往是已被肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一群淋巴细胞。通常TIL属于被动特异性免疫治疗，主要由T淋巴细胞组成，其次是NK细胞和B细胞。TIL比LAK细胞具有更佳的增殖活性，对肿瘤细胞的杀伤特异性强、效率高。

3. 嵌合抗原受体修饰Ｔ细胞(CAR-T)

CAR-T细胞是通过基因工程获得的T细胞，以特异性识别并结合肿瘤抗原的抗体与T细胞的活化基序形成嵌合体，即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性与T细胞的杀伤机制相结合，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。因此CAR-T细胞可以克服了MHC限制性，同时通过增加共刺激分子信号，增强了T细胞的抗肿瘤效应，属于被动特异性免疫治疗。

免疫检查点是一类免疫细胞表达、调控免疫细胞激活过程的一类分子，主要作用是防止机体免疫系统过度激活、限制炎症进展。这一作用也让免疫检查点获得了形象的“免疫刹车点”的别名。

肿瘤免疫逃避的机制之一，便是巧妙利用这一免疫检查点的设置，上调自身或其他细胞的该类分子表达，从而抑制肿瘤免疫效应。针对这一机制，研究者们设计出了特异结合免疫检查点的抗体，将这一抑制信号阻断。值得一提的是，免疫检查点表达的升高常常见于肿瘤浸润淋巴细胞上，因此，免疫检查点抑制剂的重要作用是使肿瘤微环境的免疫正常化，类比“通缉令”、“部队派遣”的其他免疫治疗手段，属于“当地部队再训练”式方法。

免疫检查点抑制剂通常作用于以下3个靶点：

程序性细胞死亡蛋白受体1(PD-1)；

程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)；

T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。

在肺癌治疗领域常用的是抗PD-1抗体（帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪力单抗等）和抗PD-L1抗体（度伐利尤单抗、阿特珠单抗），CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）在一线、二线等治疗中均展现了优良的抗肿瘤效应。

免疫治疗种类繁多，是在肿瘤免疫学理论指导下的新兴治疗手段。在了解了肿瘤免疫治疗机制及分类后，后续小编将继续为您分享有关免疫治疗相关内容，敬请期待！