非胰岛细胞肿瘤性低血糖(nonislet cell tumor hypoglycemia, NICTH)，泛指因胰岛细胞瘤之外的其他肿瘤引发的低血糖，是一类较为少见的疾病，具体的发病率尚不明，多见于间质肿瘤、纤维瘤、类癌等患者。在上皮细胞来源的肿瘤中，肝细胞癌最常见，作为一种严重的肿瘤伴随综合征，甚至可能是肝细胞癌的首发症状。

NICTH导致低血糖的发生机制已被广泛研究：

①自主神经受到机械性压迫，迷走神经极度兴奋；

②肿瘤引起的葡萄糖消耗增加；

③糖异生抑制；

④肿瘤分泌胰岛素样物质，即IGF-Ⅱ。IGF-Ⅱ在循环中的浓度约100 nmol/L，为胰岛素水平的1000倍，是一种强有力的胰岛素受体激动剂，可与胰岛素受体、IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体结合，在许多组织中发挥内源性胰岛素样效应。

典型NICTH的实验室诊断标准为：

①低血糖，血清葡萄糖<2.8 mmol/L，即55 mg/dL。

②胰岛素、胰岛素原、C肽、β-羟基丁酸水平低，胰岛素<3 mU/mL，胰岛素原<5 pmol/L, C肽<0.2 nmol/L；β-羟基丁酸<2.7 mmol/L。

③GH水平通常较低，不像短暂的低血糖发作会引发反应性GH激增。

④IGF-Ⅱ水平可能升高，也可能不升高；即使IGF-Ⅱ水平正常，IGF-Ⅰ水平也被压低在100 ng/mL以下，因此IGF-Ⅱ: IGF-Ⅰ比值升高，常以高于3∶1作为诊断切点，并且经常接近或超过10∶1，这一比例可能是低血糖病例中NICTH的重要筛查工具。

治疗：

原发肿瘤的全切除是治疗NICTH最有效的方法，但及时和（或）全切除并不总是可行。在这种情况下，目前并没有明确的所谓“治疗标准”。口服和（或）静脉补充葡萄糖可以缓解低血糖症状，但不一定有效。若以上措施都无法采用或无法起效，推荐谨慎使用糖皮质激素和（或）rhGH，使用尽可能低剂量的糖皮质激素是被最广泛建议的NICTH药物治疗。临床上的糖皮质激素包括地塞米松、氢化可的松、泼尼松等，通常剂量相当于泼尼松30~60 mg /d。糖皮质激素不能充分控制低血糖症状或需要减少糖皮质激素暴露时，在糖皮质激素治疗中加入重组人GH（recombinant human GH，rhGH）可能比单独使用任何一种药物治疗成功率更高,且药物不良反应更小。临床上rhGH推荐剂量为3~12 mg/d。胰高血糖素输注也可作为急性低血糖的辅助治疗，而二氮嗪以及奥曲肽对于NICTH则无效。

晚期肝癌患者常伴有严重的肝功能损害，影响肝脏的葡萄糖代谢功能。Child-Pugh 分级为 C 级的肝癌患者发生低血糖的风险是 A 级患者的 9.05 倍。这是因为肝功能衰竭导致肝糖原储备减少、糖异生能力下降以及胰岛素灭活功能减弱。另外肝病患者饮食状态差也是低血糖发生的重要原因。

本病诊断时应注意与肝性脑病鉴别，以治疗原发病为主，低血糖发作时应用葡萄糖进行治疗。重视早期识别，对肝病晚期患者进行健康宣教尤为重要，少食多餐，睡前进食碳水化合物等可预防低血糖发生，对于进食较差者可睡前静脉注射含糖液体。

无论是肝癌肾上腺转移的患者，还是接受抗肿瘤免疫治疗患者（注意免疫相关不良反应），出现反复低血糖症状时都十分有必要鉴别此疾病。肾上腺皮质功能减退症分为原发性和继发性两类，原发性者又称为艾迪生病（Addison’s disease）, 主要由肾上腺本身的病变致肾上腺皮质激素分泌不足和反应性血浆 ACTH 水平增高。继发者主要由下丘脑和垂体功能减退致肾上腺皮质激素不足伴血浆 ACTH 水平正常或降低。

特点：

空腹低血糖，口服糖耐量试验示低平曲线。对同时可能伴有虚弱疲乏，厌食，恶心，腹泻，低血压，低血钠，高血钾等应怀疑本病。急性肾上腺皮质功能减退和肾上腺危象常有高热、恶心、呕吐、腹痛和腹泻、脱水、血压下降、心动过速、四肢厥冷、极度虚弱无力、反应淡漠或嗜睡甚至昏迷，但也可表现为烦躁不安、谵妄、惊厥，或低血糖昏迷。 

诊断（建议内分泌专科协诊）：

①基础激素测定：血浆皮质醇（F）测定，常为低下，晨间 F≤30 ug/L 可确诊本症，≥200 ug/L可排除本病。血浆 ACTH 测定，原发性者血浆 ACTH 值明显增高，常≥22 pmol/L，但继发性者 ACTH 水平则明显为低或正常低限。

②ACTH 兴奋试验，目前筛查本症的标准方法，给予静脉注射 ACTH 类似物，45 分钟后测血F，若≥200 ug/L为正常，若＜200 ug/L提示垂体一下丘脑轴有功能障碍。

③胰岛素低血糖试验，判定继发性肾上腺皮质功能减退症的金标准，晨 10 时静脉注射正规胰岛素 0.1 ~ 0.15 U/kg，0、15、30、45、60、90 分钟采血测 ACTH 和 F，正常为血糖低于 2.2 mmol/L 时，血 F ≥ 20 ug/dL。

治疗：

慢性肾上腺皮质功能减退症一旦确诊，应尽早给予糖皮质激素替代治疗，一般需终生补充。常模拟激素昼夜节律给予，即晨起后服全天剂量的 2/3，下午 2~3 时服另外 1/3。多数患者在服用氢化可的松（或可的松）和充分摄取食盐后即可获得满意效果。

主要见于情绪不稳定或焦虑的患者，多被精神刺激或焦虑诱发，常伴胃肠道运动及分泌功能亢进的表现，低血糖症多在早餐后1.5～3小时发作，晨间空腹时不发作，午餐及晚餐后较少发作。每次发作15～20分钟，可自行缓解，病情有明显的自限性。

临床表现：以交感神经兴奋症候群为主，包括心悸、出汗、面色苍白、饥饿、软弱无力、手足震颤和血压偏高等；一般无昏迷或抽搐，偶有昏厥。空腹血糖正常，发作时的血糖低于正常，偶尔低于2.5mmol/L，但血浆胰岛素和胰岛素释放指数均正常。患者能耐受72小时禁食，无糖尿病家族史。

治疗：

发作时可予葡萄糖静脉或口服治疗，平时可予镇静剂改善自主神经稳定性或口服抗胆碱药物有良好效果。

来源：复旦大学中山医院肝胆肿瘤内科