HAPPEN研究对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案，在国际上首次提出AECOPD的高强度NPPV策略并通过大规模多中心临床研究阐明该策略的有效性及安全性，研究证实了高强度NPPV在AECOPD中的临床实用价值，拓宽了高强度NPPV在临床实践中的应用指征，为临床上治疗AECOPD时如何进行无创通气参数设置提供了重要的高级别的循证医学证据，对于进一步提升NPPV在AECOPD中的应用水平、提升普通病房AECOPD的救治能力、降低ICU入住率及其资源消耗、降低整个慢阻肺病人群的医疗经济负担将起到积极推动作用。

高强度NPPV组气管插管需求率较低强度无创通气组显著降低。在调整呼吸道感染诱因、从急性加重到随机化的天数、随机化时的pH值和随机化时的PaO₂/FiO₂后，气管插管需求率组间差异仍然存在统计学差异。符合方案人群的主要结局分析和敏感性分析与主要分析一致。以年龄、性别、吸烟史和随机分组时pH值作为预先指定亚组，以及随机分组时PaCO₂、随机分组时PaO₂/FiO₂、随机分组时呼吸频率、FEV₁和APACHE II评分作为事件后特设亚组进行比较，组间治疗效果没有显著差异。

实际气管插管率组间差异无统计学意义。尽管如此，高强度组实际气管插管率显著低于低强度组实际气管插管与切换为高强度挽救性治疗后避免气管插管的联合发生率。两组住院期间病死率及其余次要研究终点无统计学差异。

高强度NPPV组腹胀发生率显著高于低强度NPPV，但腹胀导致NPPV严重不耐受的比例较低强度NPPV组并未显著增加。未观察到任何患者因腹胀拒绝NPPV以及气胸等不良反应发生。两组严重不良事件发生率均较低。高强度NPPV组147名患者中有6名（4.1%）出现了严重碱中毒（pH>7.55），而低强度NPPV组153名患者均未出现这种情况。其他预先指定的严重不良事件在各组之间没有显著差异。

研究设计是考验一项临床研究是否能还原研究初衷，达到研究目的最重要的一个环节。一项研究能够用于指导临床实践，研究设计是否贴切临床实际就成了关键。HAPPEN研究在研究设计过程中经过多次的研究探讨，与国内外多个同行进行过多次交流，包括在study protocol发表过程中，得到了编辑及审稿人很多宝贵的意见和建议；从研究设计开始到研究启动持续2年多的时间里，经过团队成员不断的细致思考及讨论论证，研究设计一直在持续不断的更新，使得这项研究的系统完整性得到了保证。

研究设计之中的一个巧妙之处，正是由王辰院士指出的——如何辨别低强度NPPV就能很好改善通气状况的这部分患者；这部分患者理论上不需要高强度NPPV，若接受高强度NPPV则面临着腹胀等不良反应的风险。我们在研究入选标准里，通过设置6小时低强度NPPV筛查期，较为妥善地解决了这个问题，同时又将面罩不耐受的这部分患者筛查出去，为后续无论是高强度还是低强度NPPV更为顺畅的实施提供了一定的基础。

研究设计中的另外一个亮点在于，我们设计主要研究终点为气管插管需求率，并非实际气管插管率或病死率，尽管后二者是国际学界较为认可且普遍采用的研究终点。按照设计逻辑，当低强度组患者达到气管插管标准后，可以允许其切换为高强度NPPV进行挽救性治疗，这既达到了我们设计气管插管需求率为主要研究终点的研究目的，也最大程度地保证了受试者的利益。在这个设计逻辑下，将实际气管插管率或病死率作为主要研究终点的意义有限。若将实际气管插管率及病死率作为主要研究终点，则不能在达到气管插管标准时切换为高强度NPPV，这样就存在损害受试者利益的潜在风险。

这项研究的整个实施及完成情况一直秉承着我们的研究宗旨——从临床实践中找到亟须解决的现实问题，研究成果反哺临床实践、产生临床效益。在8年前研究开始设计之前，在我们用无创正压通气（NPPV）治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）过程中，有较为突出的一部分患者在接受NPPV后，动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）较接受NPPV之前，不但没有降低，反而增高。在研究设计之前，我们在较长时间内感受到了这方面的研究困惑，发现并重视起了这样的一个临床问题。我们相信，这个问题是我们的广大同行在实际临床实践过程中可能都遇到过的。在仔细分析这个问题背后的病理生理机制后，我们发现这根本问题在于既往NPPV过程中，通气量不足，准确意义上的肺泡通气量不足所致；既往NPPV时给的潮气量不够且因面罩死腔的存在，导致NPPV时较自主呼吸时肺泡通气量不但没有增加，反而存在降低的可能。

作者简介

曹志新 主任医师

通讯作者

主任医师，2005年至今任北京朝阳医院西区呼吸与危重症医学科副主任

中国医师协会呼吸病学分会危重症学组委员、中国医学装备协会呼吸病装备技术委员会委员，《中国临床医生杂志》编委，《国际呼吸杂志》编委，《中华结核与呼吸杂志》审稿人。2003年担任北京市“SARS”会诊医生;2005年以来担任卫生部人禽流感专家组成员;2009年担任卫生部甲型H1N1流感临床专家组成员。

主要研究领域为呼吸衰竭和机械通气。

在JAMA等国内外知名期刊发表论文40余篇，编写专著3部。作为北京市科委项目《呼吸支持技术的临床应用研究》的主要参加者，参与设计、组织实施《以"肺部感染控制窗"为切换点行有创与无创序贯机械通气治疗慢性阻塞性肺疾病所致严重呼吸衰竭的多中心前瞻性随机对照研究》。作为项目负责人，主持《华北地区慢性呼吸衰竭患者家庭机械通气治疗的调查(首都医学科研发展基金重点项目)》。作为分课题负责人，承担《甲型H1N1流感联防联控应急科研项目:临床救治方案评价与病例资源集成研究(国家科技支撑计划)》，《汶川地震伤情评估及临床救治规范制定与推广:急性呼吸窘迫综合征救治规范制定(国家863计划)》。2009年，作为主要成员参与制定卫生部《甲型H1N流感诊疗方案》第1-3版。曾获国家科技进步奖二等奖、北京市科技进步等奖、中华医学科技一等奖等。

罗祖金 副主任医师

第一作者

医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区呼吸与危重症医学科副主任医师

中华医学会结核病学分会重症专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会委员，中国医学装备协会呼吸专委会委员，中国老年保健协会老年医学分会委员，中国医疗保健国际交流促进会老年健康医学分会委员;北京康复医学会呼吸康复/重症康复专业委员会委员，北京药理学会抗感染药理专业委员会青年委员。

工作与研究方向主要聚焦在呼吸危重症与呼吸支持技术领域，在重症肺炎、慢阻肺急性加重、重症哮喘等的重症救治，有创、无创呼吸支持技术，及慢性呼吸衰竭的长期呼吸支持等方面积累了较为丰富的临床经验

在JAMA、JAMA Netw 0pen、J Infect等国际知名期刊发表SCI文章35篇，累计IF236分，单篇最高IF63分，JCR Q1&Q2共18篇。作为项目负责人或项目主要执行人，获得国家重点研发计划、北京市自然科学基金、北京市医管局青苗人才计划等多项国家级及省部级课题。曾获宁夏科技进步奖一等奖、中国发明协会发明创业一等奖、美国呼吸治疗学会国际学者奖等。获批实用新型专利2项，受理发明专利1项。参编/参译专著10部。Respir Res等10余家SCI杂志审稿人。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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