结合患者病史、临床表现、化验及检查结果，考虑抗NMDAR脑炎诊断明确，给予甲泼尼龙（1000毫克/天×3天，静点；500毫克/天×3天，静点；240毫克/天×3天，静点；120毫克/天×3天，静点；60毫克/天，其后每周减量5毫克，鼻饲或口服）、人免疫球蛋白（0.4克/公斤体重/天×5天，静点）治疗原发病，并给予丙戊酸钠控制癫痫。

由于病毒性脑炎不能完全除外，入院后给予阿昔洛韦抗病毒治疗。

2023年04月19日，患者再次出现四肢抽搐，且反复发作，伴意识丧失，考虑癫痫持续状态^[1]，转入重症医学科（intensive care unit，ICU）进一步诊治。

转入ICU后，给予气管插管、机械通气，并持续监测心率、心律、呼吸及脉搏氧饱和度。行脑电图检查，提示全面性惊厥性发作（图2），继续应用丙戊酸钠，并加用左乙拉西坦0.5克，一日两次鼻饲。

图2 2023年04月19日脑电图 

入ICU后立即给予咪达唑仑持续泵入控制癫痫，逐渐增加咪达唑仑泵入剂量至0.2 mg/公斤体重/小时，症状仍控制欠佳。考虑为难治性癫痫持续状态，给予咪达唑仑、丙泊酚联合控制癫痫，并根据癫痫发作情况，逐渐上调药物剂量。

4月21日，咪达唑仑0.2毫克/公斤体重/小时及丙泊酚1毫克/公斤体重/小时持续泵入情况下，未见明显肢体抽搐。

复查脑电图提示爆发抑制（图3）。考虑与镇静过深相关，尝试下调丙泊酚剂量，并根据临床症状调整咪达唑仑及丙泊酚剂量。

图3 2023年04月21日脑电图

4月22日，患者发热较前好转，查丙戊酸钠血药浓度达标，左乙拉西坦血药浓度偏低，将左乙拉西坦加量至0.75克，一日两次鼻饲。尝试下调丙泊酚剂量，患者意识无法评判，但仍间断可见肢体抽搐，复查脑电图提示发作期可见弥漫性慢波,达数分钟，加用拉考沙胺（起始剂量为50毫克，一日两次鼻饲）控制癫痫。患者仍有癫痫发作，考虑原发病仍控制欠佳，遂于4月23日、5月7日分别给予利妥昔单抗1000mg静点，其后癫痫发作较前明显好转。

在严密临床监测下，逐渐下调咪达唑仑及丙泊酚剂量，5月3日停用咪达唑仑及丙泊酚，未见明显肢体抽搐。5月4日，患者神志转清晰，查体未见明显病理征。复查脑脊液白细胞较前减低，乳酸较前下降（表2）。复查脑电图未见癫痫波。尝试行自主呼吸试验（spontaneous breathing trial,SBT），SBT通过后，给予拔除气管插管。

表2 治疗后脑脊液生化结果

5月5日，患者神志清晰，对答切题，生命体征平稳，未见肢体抽搐，行PET-CT检查提示：

1.双枕顶叶脑皮层FDG代谢减低，左颞叶后部局部脑皮层FDG代谢减低，结合病史，可符合抗NMDA抗体脑炎治疗后表现。

2.甲状腺右侧叶后部可疑钙化结节，FDG代谢增高，建议进一步结合专科检查（甲状腺及甲状旁腺超声、实验室检查）；甲状腺左侧叶钙化灶。右侧颈内静脉局部FDG代谢增高，右颈部及双肩部肌肉FDG代谢增高，以上考虑生理性改变可能大。

3.双侧胸膜局限性增厚。贫血可能。前列腺点状钙化。

4.脊柱、骨盆骨、肩胛骨及肋骨FDG代谢稍高，考虑激素治疗后反应性改变。

病情平稳，转回神经感染与免疫科病区。

癫痫发作在危重患者，尤其是神经重症患者中非常常见。既往研究显示，入住ICU的患者，癫痫发生率为10%至25%^{[2, 3]}，抗NMDAR脑炎患者，癫痫发生率高达60%^[4]。Liu等的研究中，抗NMDAR脑炎患者癫痫发生率甚至更高，达到80.7%，其中45.5%为全面性发作^[5]。难治性癫痫持续状态较其他癫痫发作更为严重，可导致各种并发症，甚至影响患者预后，因此需及时治疗，尽早终止癫痫发作。

难治性癫痫持续状态初始治疗应选择有强效镇静作用的抗癫痫药物，苯二氮䓬类是目前推荐的一线药物，其中以地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑最常用。与劳拉西泮相比，咪达唑仑终止癫痫发作的效果可能更好^[6]，因此，本例患者最初应用咪达唑仑镇静。但在较大剂量咪达唑仑持续泵入情况下，仍有癫痫发作。

鉴于咪达唑仑容易出现药物蓄积，故未进一步上调咪达唑仑剂量，而是联合应用丙泊酚来控制癫痫。既往研究显示，丙泊酚治疗成功的难治性癫痫持续状态患者，其癫痫发作终止的平均时间仅为2.6分钟^[7]。本例患者在加用丙泊酚后，临床癫痫发作症状很快缓解。

为了预防癫痫复发，在苯二氮䓬类基础上，还应选用非苯二氮䓬类药物。本例患者应用了左乙拉西坦、丙戊酸钠以及拉考沙胺。在积极治疗原发病及应用上述药物情况下，最终逐渐停用了镇静药物，且患者未再出现癫痫发作。

对于难治性癫痫持续状态目标镇静深度，目前尚无定论。一项系统评价显示，与临床癫痫症状控制以及脑电图癫痫发作控制为目标相比，以脑电图背景抑制为目标的治疗，可使突破性癫痫发作的发生风险明显减低（4% vs 53%）^[8]。本例患者在应用咪达唑仑及丙泊酚时，复查脑电图提示脑电爆发抑制。尽管研究显示，对于缺血缺氧性脑病患者，镇静诱导的爆发抑制，能显著提高癫痫控制率及存活率^[9]。然而，对于非缺血缺氧性脑病患者，爆发抑制并不能使其获益，反而可能因为镇静程度过深而使患者ICU住院时间延长。因此，以脑电图背景抑制为镇静治疗目标可能对患者更加有益。

持续脑电图监测有助于癫痫发作的诊断及治疗评估。美国临床神经生理学会（The American Clinical Neurophysiology Society, ACNS）推荐，对于存在以下情况的患者，应实施长程持续脑电图（Electroencephalograph，EEG）监测：

①全身惊厥性癫痫持续状态或其他临床表现的惊厥患者意识状态持续异常； 

②急性幕上脑损伤合并意识状态改变；

③无明确脑损伤患者出现意识状态波动或无法解释的意识状态改变；

④脑电图模式表现为发作期-发作间期连续出现，如周期性放电和单侧节律波δ波活动；

⑤存在癫痫风险，但癫痫表现可能被肌松药药物的应用所掩盖，譬如接受体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或心搏骤停后应用目标体温管理；6.疑似癫痫发作的表现阵发性出现。 

本例患者为难治性全身惊厥性癫痫持续状态，符合持续行EEG监测的指征。但由于我科暂无法行持续EEG监测，因此，只给予行长程（持续4小时）EEG检查。

既往研究显示，对于临床表现不明显的疑似癫痫发作患者，行脑电图检查发现17.6%存在癫痫电活动；即使临床医师不认为存在癫痫的患者，8.6%行脑电图检查提示存在癫痫电活动^[10]。因此，长程脑电图检查可能会造成癫痫发作漏诊。但是，既往研究显示，脑电图诊断癫痫的患者，其预后并未因癫痫发作而转差^[10]。Vooturi等的研究也发现，尽管合并癫痫持续状态患者病死率更高，但多因素回归分析结果提示，癫痫持续状态并不是患者死亡的独立危险因素^[11]。Hawkes等的研究中，癫痫持续状态合并死亡患者，86.3%是在撤除生命支持治疗后死亡，13.7%死于心搏骤停，而并非死于癫痫发作^[12]。Classen等的研究发现，急性症状性癫痫持续状态患者，死亡风险明显高于慢性癫痫所致癫痫持续状态患者，且功能预后更差，多因素回归分析结果显示，慢性癫痫导致的癫痫持续状态与患者病死率及功能预后无关^[13]。这也进一步证实，癫痫持续状态患者，其预后主要取决于原发病本身的严重程度。

尽管癫痫不是患者死亡的危险因素，但癫痫持续状态可能会导致心律失常、通气不足和缺氧、吸入性肺炎、神经源性肺水肿等并发症，长时间癫痫持续状态还会对神经系统产生不良影响。若条件允许，应持续行脑电图监测以确认癫痫发作的治疗是否充分，指导抗癫痫药物的使用，评估镇静治疗是否达到所需的抑制水平。在镇静药物减量过程中，脑电图监测有助于及时发现癫痫发作有无反复。

难治性癫痫持续状态是神经科常见的急危重症之一，积极治疗原发病的同时，应尽快给予药物治疗，尤其是具有抗癫痫作用的镇静药物治疗，以尽快终止癫痫发作，减少并发症的发生，改善患者预后。

此外，应持续行脑电图监测，评估癫痫控制情况及镇静深度是否达标。