早产儿面临严重呼吸道合胞病毒(RSV)感染的较高风险。2024年4月至9月，智利卫生部实施了一项全民性、非强制性和免费的策略，使用尼塞韦单抗（一种长效单克隆抗体）为所有新生儿和RSV感染季开始时6个月以下婴儿提供针对RSV的被动免疫。尼塞韦单抗在产科病房和医疗机构进行接种，不考虑婴儿的医疗保险状态。作为一项公共卫生策略，不需要父母同意书；相反，医护人员在接种前口头告知家庭。虽然临床试验显示尼塞韦单抗在早产儿和新生儿中具有良好的安全性，但这些婴儿是在产科出院后才接种的，对于极早产儿或出生体重低于2公斤的新生儿的数据仍然有限。尽管最近发表的研究证实了该策略的高效性和重要的公共卫生影响，但在早产儿中的真实世界安全性数据对于支持及时接种和减轻高危人群的脆弱性仍然至关重要。本研究旨在评估新生儿病房住院期间早产儿使用尼塞韦单抗的安全性特征。

这是一项在新生儿病房临床状况稳定的早产儿中进行的观察性、非对照、前瞻性研究，时间为2024年4月1日至9月30日，获得智利南部都会区卫生服务伦理委员会批准。研究纳入标准：所有在新生儿病房住院、胎龄＜37周并接受50mg尼塞韦单抗的婴儿。医生根据临床稳定性标准开具处方，包括停用血管活性药物≥48小时、拔管≥48小时，以及接种前≥48小时无呼吸暂停病史。因早产需长期稳定通气≥48 h者，若同时满足上述无血管活性药物及无呼吸暂停标准，亦可纳入。排除危及生命的情况、接种前死亡或在其他医疗机构接种尼塞韦单抗48小时后入住新生儿病房的婴儿。记录的人口统计学和临床变量包括胎龄、出生体重、体重与胎龄适宜度、性别、接种年龄和接种时体重。

在国家免疫记录中记录了接种尼塞韦单抗时的日龄。所有患者都接受持续心肺监测。记录接种后48小时内发生的局部和系统性不良事件，每4小时记录一次。这包括接种部位的局部反应，以及发热、呼吸暂停、心动过缓、过敏反应和癫痫发作。体重小于1000克的所有婴儿观察七天。对于体重≥1000克的婴儿，如果在前48小时内报告过系统性不良事件，则随访延长至七天。发热定义为单次或连续两次测量体温>38.0°C或>37.5°C，呼吸暂停定义为呼吸停止≥20秒，伴有心动过缓（心率≤90次/分）和/或血氧饱和度下降。

使用卡方检验分析分类变量，使用Mann-Whitney检验比较定量变量。P值<0.05被认为具有统计学意义。

研究期间共有1348名婴儿出生。总体接种率为98.8%(n=1332)。在入住新生儿病房的140名婴儿(10.5%)中，90%(n=126)出生时胎龄<37周。16名婴儿死亡并被排除在分析之外。因此，110名早产儿符合接种条件。然而，在RSV季节结束时，7名不符合临床稳定性标准的婴儿推迟接种。因此，住院早产儿的尼塞韦单抗接种率为93.5%(n=103)。

出生时和接种时的人口统计学、临床和接种相关不良事件数据见表1。出生时中位胎龄和体重分别为33周(30-35)和1892克(1376-2117)。36%(n=37)的早产儿胎龄<32周，62%(n=64)体重≤2000克。

接种的中位日龄为3天^[2-8]。未报告过敏反应、癫痫发作或局部不良事件。16名婴儿(16.5%)出现系统性不良事件，男性 (n=11)为69%(p=0.02)。报告了17例系统性不良事件，包括8例发热(7.8%)和9例呼吸暂停(8.7%)，其中1名婴儿同时出现两种症状。呼吸暂停与较低的胎龄相关(p<0.05)(表2)。发热的婴儿中，6例在第一天出现单次峰值，中位温度为38.0°C(37.8-38.3°C)，另外2例在第二天出现自限性发热。50%接受对乙酰氨基酚治疗，其他采用物理降温。根据胎龄分组，发热发生率无显著差异(表1)。

表1

9名婴儿(8.7%)出现呼吸暂停，中位发生时间为接种后26小时(12-38小时)。8例通过触觉刺激缓解，1例因与尼塞韦单抗接种无关的情况需要插管。呼吸暂停婴儿的胎龄显著较低(30周vs 34周；p<0.0064)，但体重无显著差异。心动过缓仅在2名早产儿呼吸暂停期间发生，均通过触觉刺激完全恢复。

19名患者(18.4%)同时接种乙型肝炎疫苗和尼塞韦单抗，3名早产儿(15.7%)报告系统性不良事件。在出现系统性不良事件的患者中(n=16)，只有3名(18.7%；1例呼吸暂停和2例发热)同时接种了乙肝疫苗。与未同时接种的患者相比无显著差异(p=0.9)(表2)。

表2

在胎龄<32周的新生儿(n=37)中，5例出现发热，中位体温为37.9°C(37.7-38.3°C)，1例接受对乙酰氨基酚。6名婴儿(16.2%)出现呼吸暂停，其中5例通过触觉刺激缓解，3例有呼吸暂停病史。呼吸暂停的中位发生时间为23小时(12-27.3小时)，发生时的中位胎龄为30周(29-31)。一名胎龄31周、体重1964克的肛门直肠畸形婴儿在第1天接种了尼塞韦单抗和乙肝疫苗。他在第2天因腹部手术出现呼吸暂停，需要24小时机械通气，因此该事件被认为与尼塞韦单抗接种无关。7名体重<1000克的婴儿接受了接种。最小的接种时体重为767克，胎龄27周。其中2名婴儿出现呼吸暂停，均通过触觉刺激缓解。均未出现发热。体重<1000克早产儿的数据见表3。

表3

在32-36周组(n=66)中，3名婴儿出现发热，中位体温为37.8°C(37.8-38.7°C)。这3名婴儿均接受对乙酰氨基酚治疗。3名婴儿(4.5%)出现呼吸暂停，中位发生时间为接种后38小时(5-47)，所有发作均通过触觉刺激缓解，且无呼吸暂停病史。32-36周胎龄组最常见的诊断为呼吸窘迫(32%)、小于胎龄儿(29%)和早发型脓毒症评估(12%)。

上市前临床研究显示尼塞韦单抗具有优异的安全性特征。然而，参与这些研究的早产史患者是在新生儿病房出院时接种的，中位年龄为3个月。Mankad 等人分析了来自三项对照试验免疫后 360 天的安全性数据，报告显示 98.8% 的不良事件与该单克隆抗体无关。在意大利某地区实施全民尼塞韦单抗接种运动后，Consolati等人报告主要不良事件发生在48小时内，包括发热(6.5%)、局部反应(4%)和烦躁(0.4%)，但未指明接种时的胎龄或体重。我们的研究发现早产儿接种尼塞韦单抗后未出现局部不良事件，也无过敏反应或癫痫发作病例。16.5%的婴儿报告系统性不良事件。发热不常见，多为轻度且48小时内缓解。8.7%的婴儿出现呼吸暂停，约在接种后26小时发生，90%对触觉刺激有反应，在胎龄<32周且有呼吸暂停病史的婴儿中更为常见。即使在体重<1000克的婴儿中，这些事件也没有显著的临床影响。这些发现与早产与较高呼吸暂停发生率相关的既往报告一致。Pergolizzi J等人的研究显示，接种后72小时内呼吸暂停发生率与胎龄或出生体重呈负相关，主要发生在胎龄<32周(50%)和/或体重<2.5kg(25%)的婴儿中。Greenberg等人的研究显示，虽然早产儿在2月龄接种后48h内呼吸暂停发生率较高(24%)，但事件次数和持续时间与对照组相当，且无严重不良事件，因此支持在该人群中继续按现行方案接种。这些观察可能表明，我们研究中观察到的呼吸暂停更可能归因于早产而非尼塞韦单抗接种。

在我们中心，早产儿的尼塞韦单抗接种率高且及时，达到93.5%，大多在出生后3-7天内完成，表明如果临床状况稳定，早产儿可以在出生后不久安全接种，减少RSV季节的易感性。

尽管新生儿病房常被描述为"RSV-free"环境，帕利珠单抗通常在出院时接种，但住院早产儿仍可能易感，如在记录的新生儿病房RSV暴发中所见。这种暴发可能由医护人员或家庭成员引入病毒，导致显著的临床并发症和大量医疗成本。因此，应强调新生儿环境中的有力感染预防政策作为RSV预防的关键组成部分。尼塞韦单抗的引入及其安全性特征允许范式转变 - 从高危人群选择性预防到所有婴幼儿普遍预防，从出院时接种到住院期间及时保护，特别是在RSV季节。因此，应培训医护团队对早产儿及时接种，并特别对胎龄<32周的婴儿实施心肺监测，以避免不必要的延迟。

作为探索性目标的一部分，对接受尼塞韦单抗的婴儿进行了12个月的电话随访。在103名入组的早产儿中，99名完成随访(96%)。其中23名婴儿(23.2%)住院，主要由RSV以外病原体引起的呼吸系统疾病(56.5%)。值得注意的是，该队列中未报告RSV相关住院(0例)。

我们的研究有几个局限性，包括样本量小、缺乏对照组和观察期短于48小时。这些局限性限制了罕见不良事件的检测和比较分析。在真实世界中继续进行上市后监测对进一步评估尼塞韦单抗的安全性至关重要，特别是在早产儿中。

然而，本研究是首批在真实世界环境中积极监测尼塞韦单抗在早产儿出生后早期安全性的研究之一，在智利最大的新生儿病房之一进行。我们的发现支持尼塞韦单抗在各种胎龄和出生体重的住院早产儿中的安全性，呼吸暂停主要发生在胎龄<32周的婴儿中。真实世界安全性数据的分析可能有助于优化针对RSV的及时保护的益处，减少这一高危人群的易感期。因此，我们建议在RSV季节对住院早产儿早期接种尼塞韦单抗并进行密切监测。

✓ 在各胎龄段(24-36周)早产儿中均显示良好安全性

✓ 在各体重段(767-3200克)早产儿中均可安全使用

✓ 为临床医生提供充分的安全性证据

✓ 出生后早期(中位3天)接种安全可行

✓ 缩短高危婴儿的易感窗口期

✓ 在RSV暴露前建立保护

✓ 从"出院时接种"向"住院期间及时接种"转变

✓ 确保在RSV季节为最脆弱人群提供及时保护

✓ 避免出院后失访导致的接种延误

✓ 减少新生儿病房RSV暴发风险

✓ 保护其他住院婴儿

✓ 降低医院感染控制成本

审批号：MAT-CN-2516504

有效期：2027年10月21日

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