胆道恶性肿瘤(Biliary tract carcinoma, BTC)，主要包括胆囊癌(Gallbladder cancers，GBC)和肝内外胆管癌(Cholangiocarcinomas，CC)，约占所有消化系肿瘤的3%^[1]。BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%^[2]。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。

由于其早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已处于晚期，失去手术切除机会。近十年来，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，直至目前，国内外指南推荐的晚期BTC标准治疗方案仍为化疗。所谓化疗即采用化学药物阻断细胞分裂以抑制癌细胞生长^[3]，利用不同的细胞对于化疗药物敏感性的不同进行的。增殖旺盛的细胞对于化疗的敏感性高于增殖缓慢的细胞，幼稚细胞对化疗的敏感性高于成熟细胞。而癌细胞是身体的增殖旺盛细胞，而且含有幼稚细胞很多，而身体的其他细胞则多数是成熟细胞。因此癌细胞是身体内的化疗敏感组织，也就是说化疗药物对在这些细胞的作用最大。

图1. 细胞毒性药物的免疫调节机制

源于细胞毒性药物干扰DNA合成和复制的事实，传统的化疗历来被认为是通过直接杀死肿瘤细胞发挥作用。然而，越来越多的证据表明，化疗的抗肿瘤活性也依赖于几种非靶向效应，尤其是针对宿主免疫系统的效应，这些效应共同作用于肿瘤的成功根除。化疗药物通过几种方式刺激免疫系统的固有和适应性免疫^[7]：（i）通过促进死亡肿瘤细胞的特异性重排，使其可被免疫系统发现；（ii）通过短暂的淋巴细胞耗竭和免疫细胞池的反弹补充，影响造血室的内环境稳定；（iii）通过破坏肿瘤诱导的免疫抑制机制和（iv）通过对免疫效应器施加直接或间接的刺激作用。在免疫细胞刺激的间接方式中，一些细胞毒性药物已被证明可诱导肿瘤细胞中的免疫原性细胞死亡，导致释放特定信号，触发细胞碎片的吞噬并促进树突状细胞的成熟，最终导致诱导有效的抗肿瘤反应。低剂量环磷酰胺和吉西他滨会消耗调节性T细胞或髓系抑制细胞，并促进效应物的肿瘤攻击。 紫杉醇、顺铂和阿霉素诱导肿瘤细胞表面甘露糖-6-磷酸受体的上调，使其对颗粒酶B具有渗透性。紫杉醇诱导巨噬细胞分泌促炎细胞因子，导致DC、NK和t细胞活化。蒽环类、奥沙利铂和环磷酰胺可促进肿瘤细胞外显crt的表达，并通过死亡肿瘤细胞释放HMGB1和ATP，从而刺激DC吞噬抗原和抗原递呈（见图1）。

免疫应答包括体液免疫与细胞免疫，其中，T细胞是细胞免疫的主要效应细胞，其激活依赖于“双信号”的共同调控。此外，为了限制T细胞不被过度激活，还存在着抑制T细胞功能负性调节^[8]，主要包括PD‑1/PD‑L1通路、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA‑4）通路、T细胞免疫受体（TIGIT）通路等。PD‑1/PD‑L1通路在生理情况下的作用主要为控制抗原表达部位的炎症程度、抑制过度的免疫应答，以保护正常组织免受损伤。在T细胞未被激活时，其PD‑1表达量极低甚至无，只有在T细胞活化后，PD‑1才会被诱导表达。当T细胞接触抗原递呈细胞并识别出MHC表达的抗原时，即会激活相应的免疫应答并释放炎性细胞因子，启动炎症过程。过量的炎性细胞因子会进一步激活靶细胞PD‑L1表达，通过活化的T细胞高表达PD‑1与靶细胞高表达PD‑L1结合，抑制T细胞活性，从而减轻过度的免疫应答及炎症反应。PD‑1/PD‑L1抑制信号会阻碍T细胞对肿瘤组织的杀伤作用，而阻断PD‑1/PD‑L1通路可重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，促进肿瘤特异性CD8+T细胞的活化、增殖以及抗肿瘤细胞因子的分泌。而PD‑1/PD‑L1单克隆抗体正是通过抑制该通路，以促进T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

综上，化疗药物被证明可诱导免疫调节作用，而PD‑1/PD‑L1单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1之间的信号通路，从而防止肿瘤细胞逃避免疫系统。基于此，化疗联合免疫治疗可导致疗效增强。希望未来能有更多新的有效的治疗方案，造福更多的BTC患者。