内皮素拮抗剂

PICO问题

对于aSAH患者，与不使用内皮素拮抗剂相比，内皮素拮抗剂对死亡率、mRS、GOS、新发脑梗死和预防DCI有何影响？

推荐

不推荐使用内皮素受体拮抗剂，因为它对死亡率和功能结局没有益处，而且增加不良事件的风险（强烈建议，证据质量高）。

原理

尽管来自转化研究和Ⅱb期随机对照试验的数据非常有希望，但Ⅲ期随机对照试验（评估aSAH患者使用内皮素受体拮抗剂）显示其未改善功能结局。此外，该疗法还存在明显的不良反应。因此，专家小组推荐不要使用内皮素受体拮抗剂。

证据总结

分析中纳入了六项研究，其中四项为剂量发现/二期试验。二期试验没有发现疗效；尽管释放出改善主要终点的信号，但这些结果在统计学上并不显著。

在两项Ⅲ期试验中，内皮素受体拮抗剂（clasozentan）没有显著改善患者的结局（死亡率、mRS、GOS、新发脑梗死或预防DCI）。CONSCIOUS-2试验是一项针对手术夹闭动脉瘤aSAH患者的Ⅲ期研究，clasozentan组主要终点（血管痉挛发病率和全因死亡率）的相对风险降低了17%（95%置信区间[CI]-4-33；p=0.010），无统计学意义。因为这些结果，提前终止了CONSCIOUS-3试验，该试验招募了接受血管内弹簧圈栓塞的患者。CONSCIOUS-3试验使用了更高剂量的clasozentan（15 mg/hr），可显著降低6周时的全因死亡率和血管痉挛发病率，比值比（OR）为0.474（95%CI 0.275-0.818；p=0.0075），但没有改善extended GOS评分（OR 1.337；95%CI 0.802-2.22；p=0.266）。

在Ⅲ期试验中，内皮素受体拮抗剂与不良事件风险增加有关。最常见的副作用包括液体潴留（与肺部并发症相关）、低血压和贫血。

结论

根据目前的数据，委员会推荐不要使用内皮素受体拮抗剂治疗aSAH。由于其对替代终点的积极作用，未来继续进行试验可能是合理的。

他汀

PICO问题

对于aSAH患者，与不使用他汀类药物相比，他汀类药物对死亡率、mRS、GOS、新发脑梗死和DCI预防有何影响？

推荐

由于不能获益，不推荐使用他汀类药物来降低aSAH患者的DCI或改善功能结局（强烈建议，证据质量高）。

原理

尽管初步研究表明他汀类药物治疗在降低aSAH血管痉挛风险方面具有有益效果，但一项精心设计的大型Ⅲ期随机对照试验最终证明，他汀类药物未能给未服用过他汀（statin-naïve）的患者带来短期或长期获益。该推荐意见是关于未服用过他汀（new initiation of a statin）患者启动他汀的情况，并没有涉及患者在入院前服用他汀类药物。

证据总结

共8项随机对照试验和6项观察性研究。

早期小型试验具有高偏倚风险（ROB），发现在aSAH发作后48-72小时内开始服用普伐他汀或辛伐他汀与较低的血管痉挛风险有关。然而，这些发现在另一项Ⅱ期试验中没有得到证实。常规使用他汀类药物的回顾性研究发现，与历史对照相比结果没有差异。

STASH是一项大型、多中心、双盲随机对照试验，aSAH

发病96h内，803名随机接受辛伐他汀40 mg/天或安慰剂，持续21天。调整年龄和入院时WFNS评分后，Ordinal分析显示两组之间6个月mRS评分没有差异（OR 0.97；95%CI 0.75–1.25）。次要终点，包括住院死亡率、DCI、需要挽救性治疗的DCI、影像学梗死、住院时间和生活质量，两组之间也相似。

随后，小样本的随机对照试验显示，接受较低剂量（40mg/天）和较高剂量（80mg/天）辛伐他汀的患者在DCI风险或3个月功能结局方面没有差异。另一项安慰剂对照随机试验发现，匹伐他汀每天4 mg可降低血管造影严重血管痉挛的风险，但在3个月时，没有显著降低DCI的风险，也没有改善功能结局。

结论

现有的证据，包括设计良好且效力充分的Ⅲ期随机对照试验，表明他汀类药物并不能改善aSAH患者的DCI或功能结局。

镁剂/治疗性高镁血症

PICO问题

对于aSAH患者，与非靶向高镁血症相比，靶向治疗性高镁血症对死亡率、mRS、GOS、新发脑梗死和DCI预防有何影响？

推荐

由于缺乏益处，推荐不要采用靶向高镁血症来改善aSAH的结局（强烈建议，中等质量的证据）。

原理

在提出这一建议时，专家小组一致认为，随着时间的推移，现有的证据足以提出强的建议。尽管早期的探索试验表明，使用镁和治疗性高镁血症的益处，剂量范围从固定量、基于体重的给药剂量或血清靶向镁浓度（从较高浓度[2.0–2.5 mmol/L]到超高剂量（两倍于基线或目标镁浓度为4–5.5 mg/dL]不等)，但随后的大型随机对照试验并没有证实这种益处。

证据总结

2002年至2010年间，进行了六项Ⅱ期随机对照试验，评估镁在aSAH中的作用，并且采用了不同的给药方案和不同的终点（GOS、症状性血管痉挛或DCI以及不良事件的发生率）。这些试验表明，给予镁剂能够改善结局，而在同一时期的几项观察性研究，尽管受到方法问题的限制，发现了矛盾的结果。在这些早期的探索性研究之后，进行了两项大型随机、盐水对照的Ⅲ期试验，分别纳入了327名和1203名患者。这两项随机对照试验都没有发现静脉注射硫酸镁在功能结局或死亡方面比安慰剂有任何益处。一项试验的事后亚分析评估了镁和葡萄糖水平，也发现镁剂没有任何益处。另外三项较小的（均≤120名研究参与者）研究评估了不同剂量、不同对照对象或与其他药物联合使用的静脉注射镁，结果喜忧参半，但受到了偏倚风险和方法问题的显著限制。

结论

尽管Ⅱ期试验的早期结果表明镁剂的获益，但Ⅲ期随机对照试验表明镁剂不能改善aSAH患者的死亡率、功能结局、DCI或脑梗死。

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