周承志教授访谈视频

周承志教授：2024年1月5日，作为斯鲁利单抗在晚期肺鳞癌领域的重磅探索，ASTRUM-004研究成果正式发表于国际权威学术期刊Cancer Cell，荣获国际学术界的高度认可。我们看到，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗不仅在全球总人群组中取得了非常好的结果，并且在亚组分析中展现了一致的PFS获益（图1和图2）。对于临床重点关注的年龄、疾病分期、PD-L1表达水平等异质性因素，无论患者处于何种状态，均从斯鲁利单抗联合化疗治疗中显著延长了PFS、降低了疾病进展或死亡风险，获益程度与全球总人群组总体一致，部分亚组甚至更为突出。

图1.ASTRUM-004研究总人群PFS结果

图2.ASTRUM-004研究总人群PFS亚组分析结果

具体而言，年龄≥65岁的患者，接受斯鲁利单抗联合化疗治疗的中位PFS长达9.5个月，数值上超过了全球总人群组（8.3个月），较对照组（6.8个月）延长了近3个月，疾病进展或死亡风险降低了48%[风险比（HR）=0.52，95%可信区间（CI）：0.35~0.77]。

Ⅲ期NSCLC是一组具有高度临床和病理异质性的患者群体，既往研究显示ⅢB期和ⅢC期NSCLC 5年生存率分别为26%和13%。肺鳞癌中，Ⅲ期与Ⅳ期患者占比相当，患者数量均不容小觑。ASTRUM-004研究不仅纳入了分期更晚的ⅢC和Ⅳ期患者，同时也覆盖了分期相对更早的ⅢB期，为这部分患者治疗也提供了高级别的循证依据和优效的治疗方案，能够更全面地满足临床未尽之需。令人欣喜的是，ⅢB/ⅢC期亚组经斯鲁利单抗联合化疗治疗的中位PFS长达13.8个月，不仅超越了12个月“大关”，并且较对照组延长了6.9个月，显著降低疾病进展或死亡风险达54%（HR=0.46，95%CI：0.28~0.75）。

肿瘤细胞PD-L1表达水平是目前最常用的免疫治疗疗效预测生物标志物。ASTRUM-004研究中，无论PD-L1高、中、低表达亚组，PFS一致获益。其中低表达（TPS＜1%）亚组接受斯鲁利单抗联合化疗治疗的中位PFS达9.2个月，较对照组（6.2个月）延长3个月，疾病进展或死亡风险降低达54%(HR=0.46，95%CI:0.31~0.67)。高表达（TPS≥50%）亚组的中位PFS更是长达12.4个月，相较于对照组（6.8个月）显著延长了5.6个月，疾病进展或死亡风险降低达56%（HR=0.44，95%CI:0.28~0.68）。这也再次印证了斯鲁利单抗与化疗的协同增效机制，能够有效突破PD-L1表达水平对免疫治疗疗效的限制，相比单纯化疗能够带来显著的生存获益。

周承志教授：脑转移是肺癌领域医生都非常关心的一个话题。数据显示，20%～65%的肺癌患者在整个病程中会发生脑转移，且近年随着肺癌总体生存期的不断延长，脑转移比例亦随之逐年升高。肺癌脑转移不仅发生率高、患者基数庞大，且治疗尤为棘手、预后差，放化疗时代疗效更为有限。

ASTRUM-004研究也覆盖了脑转移的患者，全球总人群PFS亚组分析中，斯鲁利单抗联合化疗对脑转移亚组同样展现了大幅降低疾病进展或死亡风险的优势，HR值低至0.37（95%CI：0.14~0.96），中位PFS为6.9个月，较对照组（4.9个月）延长了2个月（图2）。此前，ESMO ASIA 2023中公布了亚裔人群（全部来自中国）PFS亚组分析数据，一致性结果进一步表明中国脑转移肺鳞癌人群同样能够从斯鲁利单抗联合化疗中显著获益，具有重要的临床指导意义。

周承志教授：PD-L1表达水平是目前临床最为关注的免疫治疗疗效预测标志物。就PD-L1表达水平而言，无论研究还是实践均发现其存在一定的时空异质性，“时”指不同病程阶段、不同时间点，“空”指检测标本来源部位。举例言之，基于穿刺获取的肿瘤组织检测获得的PD-L1表达值，可能仅反映了穿刺部位的情况，当然也具有一定的全身代表性，所以严格来说单一时间点、单一部位标本显示的PD-L1表达水平指导意义是存在局限性的。通常来讲，PD-L1高表达患者从免疫治疗中的获益更大。但ASTRUM-004研究的PFS亚组分析告诉我们，即便是PD-L1低表达的患者，依然能够从斯鲁利单抗联合化疗中显著获益、甚至可能不逊于PD-L1高表达患者，无论全球总人群还是中国人群均是如此。这带给我们两点重要的用药提示：其一，无论患者PD-L1表达水平如何，在化疗基础上联合免疫治疗是必要的，相较于单纯化疗均可获益，这就有利于避免PD-L1检测结果的局限性；其二，免疫治疗药物如何优化选择？具有高级别研究证据、尤其是有大样本中国患者获益证据支持的，且安全性良好、拥有指南最高级别推荐及相应适应症、临床可及的药物，理应作为首选。斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗晚期肺鳞癌以1A类证据获得CSCO指南一级推荐，并已于2022年10月获批了相应适应症，具备充分的临床可及性。综合上述条件，斯鲁利单抗无疑是符合这些考量要素的优选方案。

周承志教授：业界对肺癌新药临床试验亚裔人群数据的高度关注始于EGFR-TKI靶向治疗，主要是由于亚裔人群与高加索人群的EGFR突变率、突变亚型、靶向治疗反应等都存在明显的差异，由此开启了中国学者对新药亚裔数据的重视。因此，ASTRUM-004研究亚裔人群数据的公布，对中国临床以及后续相关研究都有非常重要的意义。

ASTRUM-004研究亚裔人群数据具有三个非常突出的特点和优势：其一，样本量大。全球537例受试者中有359例为亚裔，且全部来自中国，亚裔数据具有良好的中国患者代表性。其二，随访时间长。中位随访长达32.9个月，数据成熟度高，确保了结果的稳定性和可靠性。其三，斯鲁利单抗联合化疗的获益突出。中位PFS长达9.9个月，创同类产品Ⅲ期临床研究的最高纪录，中位OS长达27.4个月，实现超长生存获益。于中国临床用药，医生和患者都有更加充足的信心，同时ASTRUM-004研究上述优异数据为中国医生在肺鳞癌开展IIT研究提供了有力支撑。

IIT的主要目的和重要价值在于进一步拓展已上市新药的治疗人群、用药时机以及联合方案等，既有横向的扩大，也有纵深的推进，是新药研究广度和深度的延伸，也是药企申办的研究（IST）的重要补充，其核心目标都是为了进一步满足临床需求、提供更多循证依据。对于斯鲁利单抗，未来的IIT有很多值得探索的方向，尤其是不同联合方案的尝试。例如已开展的斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期研究，目的就是为了观察在斯鲁利单抗+化疗基础上增加贝伐珠单抗抗血管生成治疗能否进一步提高疗效，希望为真实世界提供更多证据和方案选择。

期待未来随着临床中用药患者的不断积累，有更多IIT研究结果面世，从而充分挖掘和验证斯鲁利单抗的价值，使患者更大获益。