表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的关键驱动基因，其突变在NSCLC中具有重要临床意义。除19号外显子缺失和21号外显子L858R突变以外的其他非经典突变类型也越来越受到重视。随着二代测序等高通量检测技术的普及，EGFR非经典突变的检出率显著提高，其分子特征和对治疗的反应模式也逐渐明确。然而，由于这些突变具有高度异质性，不同突变类型对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的敏感性存在显著性差异，另外临床样本量有限，导致相关研究证据相对匮乏。此外，由于EGFR-TKIs在临床的长期应用，针对这些非经典突变的获得性耐药问题日益突出，进一步增加了治疗难度。尽管如此，靶向治疗EGFR非经典突变的探索从未停止。本文对近年来关于非小细胞肺癌EGFR非经典突变的研究进行综述，旨在为EGFR非经典突变患者靶向治疗失败后的管理提供临床参考依据。希望通过整合现有证据和临床经验，能够优化此类患者的个体化治疗策略，最终改善其预后和生活质量。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，占肺癌病例总数的85%左右^[1]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为酪氨酸激酶家族成员，是最主要的驱动基因突变之一。EGFR基因突变主要发生在18-21外显子，可分为经典突变和非经典突变。经典突变包括Del19（45%～50%）和L858R（35%～40%）^[2]，对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）（吉非替尼、厄洛替尼）敏感，而非经典突变（如20外显子插入突变3.4%、G719X 1.6%、S768I 0.5%、L861Q 2%）对靶向治疗敏感性较低^[3]。近年来，靶向治疗取得了一些新进展：二代阿法替尼对G719X、S768I、L861Q有显著的疗效，三代奥希替尼对G719X、L861Q显示疗效，但对20外显子插入突变（exon20 insertion mutations，ex20ins）效果有限。针对ex20ins，新药舒沃替尼、伏美替尼等靶向药物已上市，靶向联合治疗也展现出良好临床前景。然而非经典突变患者由于突变位点异质性高、EGFR-TKIs结合稳定性差等原因，对现有靶向药物治疗反应普遍不佳。此外，这类患者因临床发生率较低，多数EGFR-TKIs试验未纳入非经典突变亚组，导致现有研究样本量不足，治疗策略选择有限，尤其在靶向耐药后更缺乏有效方案。本文对近年来关于EGFR非经典突变靶向耐药后的临床研究进展进行综述，旨在为该类特定人群的治疗提供参考依据。 

1.1   18外显子突变

1.1.1   delE709_T710insD突变

18外显子delE709_T710insD突变（占EGFR突变0.16%）位于EGFR激酶域的αC-螺旋附近，突变导致构象改变，影响一/二代TKIs与腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。结合口袋的结合，降低药物抑制效力。鉴于个体存在差异且相关临床数据不够充分，目前尚未形成标准化的系统治疗方案。Valcárcel等^[4]报道1例患者，携带EGFR delE709_T710insD突变，一线采用奥希替尼80 mg治疗1个月显示肾损伤减量至40 mg，9周后CT显示肺部和肝脏疾病进展，随后接受以卡铂和培美曲塞为主的新一轮化疗，共完成2个周期。疗效未明确，需要后续大量数值验证。Ding等^[5]报道1例患者携带此种突变合并TP53、FGFR2、JAK3及TAP1突变。一线阿法替尼治疗5个月后出现耐药，更换为奥希替尼联合全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）无效，三线给予“程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂+抗血管生成药物+化疗”四药联合方案仅1个疗程便无法耐受，最终舒沃替尼减半剂量单药治疗获得部分缓解（partial response，PR）。此病例提示舒沃替尼可能对该突变有效，综合以上2个病例，未来或可探索靶向药物联合其他治疗（如化疗）以进一步提升疗效。 

1.1.2   G719X突变

G719X突变在EGFR18号外显子突变中最为常见，约占EGFR非经典突变的20%。该突变通过诱导EGFR激酶结构域空间构象改变，降低一/二代TKIs与ATP结合口袋的亲和力；同时，促进EGFR与其他HER家族成员（如HER2/HER3）的异源二聚化，从而激活下游信号通路，绕过EGFR靶向抑制；此外，部分G719X突变患者伴随T790M突变或MET扩增等继发遗传变异，这些机制共同导致其对TKIs的耐药性。该突变常以复合突变形式存在，且临床研究显示复合突变预后显著优于单一突变。针对奥希替尼难治性EGFR阳性NSCLC患者，阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）与奥希替尼联合治疗可显著提高客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。一项研究^[6]评估了阿帕替尼联合奥希替尼在39例奥希替尼耐药的EGFR突变型NSCLC患者中的疗效，其中6例携带原发性G719X突变。联合用药总ORR和DCR分别为12.8%和79.5%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4个月（95%CI：3.5～4.5个月），其中14例患者接受治疗≥6个月，6个月PFS率为38%，不良反应可控。常见不良事件为高血压（30.7%）、腹泻（15.4%）和蛋白尿（12.8%）。程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（programmed death receptor-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1)免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗对于EGFR-TKIs耐药后晚期NSCLC患者在疗效和PFS优于传统含铂双药化疗，但其不良反应高于含铂双药化疗。SPIRAL-STEP研究^[7]和Zhu等^[8]个案报道也同样证实了免疫联合化疗可能成为克服靶向治疗耐药的有效治疗策略。 

MET扩增可发生于各代EGFR-TKIs治疗后的NSCLC患者，显著影响临床预后。Zhao等^[9]报道了2例典型病例：1例携带EGFRG719C/S768I复合突变及TP53 K320*突变，经阿法替尼联合培美曲塞/卡铂化疗15个月后出现疾病进展（progresive disease，PD），基因组分析证实获得性MET扩增和CDK4扩增，换用赛沃替尼联合阿法替尼后达到PR，PFS达10个月；另1例携带EGFR G719A突变，阿法替尼单药治疗后显示继发MET扩增和TP53V73Gfs*75突变，采用阿法替尼联合克唑替尼治疗2周后疗效评估为SD。以上案例不仅验证了MET扩增在EGFR-TKIs耐药中的核心作用，更证实了针对MET扩增的联合靶向治疗策略的临床价值。 

获得性耐药后出现ALK融合在临床中比较罕见，根据中国临床肿瘤学会2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]，针对ALK融合阳性一线治疗，I级推荐三代洛拉替尼、二代阿来替尼和一代克唑替尼等ALK-TKIs。Zeng等^[11]报道了1例G719X突变依次接受吉非替尼、埃克替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗治疗后疾病进展，再活检显示ALK融合，启用阿来替尼进行靶向治疗。治疗8周后影像学评估显示肺部靶病灶显著缩小，脑转移灶消失，截至2024年11月,患者仍维持疾病稳定状态且无复发征象。根据发表的报告和此病例，EGFR-TKIs和ALK-TKIs的联合治疗可能对靶向治疗后出现ALK融合有效。 

EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）转化，在EGFR经典及非经典突变患者中均有报道。中国临床肿瘤学会2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗采用免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗方案（阿替利珠单抗联合卡铂及依托泊苷、度伐利尤单抗联合顺铂及依托泊苷）。吴洁琼等^[12]和张兰兰等^[13]个案研究显示针对此类突变，化疗联合免疫治疗有较好的生存获益。一项回顾性汇总分析显示，转化性SCLC的预后较原发性SCLC更差。该研究纳入72例患者（包括非经典突变2例G719X突变，占3%）^[14]。研究数据表明，化疗联合靶向治疗及放疗虽可延长PFS，但未能显著改善总生存期（overall survival，OS）。转化后一线治疗的DCR为76%，ORR为48%，mOS为8.5个月（95%CI：5.5～11.6个月）。基于现有证据，化疗联合免疫治疗仍是转化性SCLC的标准治疗选择。 

尽管奥希替尼在EGFR突变型NSCLC中疗效显著，但在中枢神经系统（central nervous system，CNS）进展治疗中仍面临挑战。一项回顾性研究^[15]，81例患者中8例携带EGFR非经典突变（包括G719A、L747P、S768I及ex20ins）。耐药后，22例患者接受基于分子检测的精准靶向治疗（针对C797S、MET扩增、ALK融合、EGFR扩增等靶点），结果显示16例（72.7%）获得临床缓解，mOS为7.2个月；59例接受非匹配治疗（继续奥希替尼或转换治疗方案）的患者中，继续奥希替尼治疗组的mOS显著优于方案转换组（15.3个月对7个月，P=0.03）。研究提示CNS进展患者维持奥希替尼联合强化治疗可能延长生存。 

1.2   外显子19突变

1.2.1   L747S 突变

L747S突变导致ATP结合口袋构象变化，显著降低与一/二代TKIs的亲和力。同时突变破坏激酶域的稳定状态，持续激活MAPK/PI3K通路。目前关于该突变的临床证据主要基于回顾性分析及个案报道。王腾飞等^[16]首次报道，携带L747S与L858R复合突变患者奥希替尼治疗出现原发L858R和L747S突变消失，而血浆和组织中TP53、PIK3CA和MET突变频率显著升高。后续采用帕博利珠单抗联合化疗3个周期后达到PR，总PFS延长至13个月。该案例作为全球首例EGFR L747S/L858R双突变肺腺癌奥希替尼耐药后的成功治疗报道，为同类耐药机制患者的治疗策略提供了重要参考。 

1.2.2   p.E746_L747delinsIP突变

EGFR p.E746_L747delinsIP突变改变了结构域关键位点，导致其药物结合障碍，产生原发性耐药。Zhang等^[17]报道，p.E746_L747delinsIP突变患者先后接受吉非替尼、埃克替尼和安罗替尼治疗均出现PD。基因检测确认原突变持续存在且未出现新变异，转为阿法替尼单药治疗，3.5个月后疗效评估达PR，最佳疗效为SD。截至文献发表时，治疗获益时间已达6.5个月且持续缓解。此案例为全球首例证实阿法替尼对该突变型NSCLC伴腹膜转移患者具有临床活性的报道。 

1.3   外显子20突变

1.3.1   T790M

T790M突变位于EGFR激酶域的“守门员”位点，蛋氨酸取代苏氨酸导致空间结构增大，直接阻碍一/二代TKIs与ATP结合口袋的结合，产生空间位阻效应。针对T790M突变导致的靶向治疗耐药患者，PD-1抑制剂已显示出一定的临床活性。一项回顾性研究纳入102例在对EGFR-TKIs耐药后接受PD-1抑制剂治疗患者，包含单独EGFR T790M阳性（n=4）和非经典突变（n=8）^[18]。总体mPFS为4.95个月（95%CI：3.91～5.89个月），总体OS为10.70个月（95%CI：8.92～12.48个月），3～5级治疗相关不良事件的发生率为19.6%。Long等^[19]研究同样证实PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对于此类患者的有效性。奥希替尼耐药后出现L718Q、C797S等突变的患者，精准靶向治疗可带来显著的临床获益。Yang等^[20]研究显示携带EGFR L718Q或C797S/G复合突变的患者对阿法替尼单药治疗呈现持续临床反应，PFS维持在4～6个月。Enrico等^[21]报道了1例携带EGFR T790M合并19del突变，奥希替尼耐药后吉非替尼治疗PFS达4个月。Lei等^[22]和Li等[23]临床观察显示，精准靶向治疗对耐药后出现复合突变具有显著疗效。

根据中国临床肿瘤学会2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]，对于Ⅳ期携带MET外显子14跳跃突变（METex14del）的NSCLC患者，Ⅰ级推荐治疗方案包括赛沃替尼、卡马替尼和特泊替尼等MET抑制剂。特泊替尼对METex14del 患者具有明确抗肿瘤活性^[24]。Takamori等^[25]报道了1例患者携带EGFR T790M合并L858R突变，经奥希替尼治疗14个月后疾病出现进展。给予特泊替尼治疗2个月后达到PR（肿瘤收缩率：34.5%），对特泊替尼治疗有反应8个月。 

转化性SCLC的病例（84%～88%）既保留原发肺腺癌的驱动基因突变，又获得SCLC的典型分子特征（如TP53及RB1缺失突变）。Wang等^[26]报道，1例携带EGFR T790M/L858R复合突变，接受奥希替尼治疗后转化为SCLC，经EP方案化疗2个周期后评估为SD。后续EP方案联合奥希替尼治疗4个周期后达到PR。该案例表明，对于伴有持续EGFR驱动突变的转化型SCLC患者，化疗联合EGFR-TKIs可能是一种有效的治疗策略。 

1.3.2   外显子20插入

EGFR ex20ins占EGFR突变型NSCLC的4%～12%。突变导致其结构域空间位阻障碍与ATP亲和力的增强，对靶向治疗药物表现出不同程度的耐药。根据中国临床肿瘤学会的2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]，针对Ⅳ期EGFR ex20ins患者一线治疗，Ⅰ级推荐使用埃万妥单抗联合化疗，后线治疗Ⅰ级推荐使用舒沃替尼。一项临床研究^[27]纳入59例患者，其中3例携带ex20ins，1例为18外显子与21外显子复合突变，均在一/二代EGFR-TKI治疗后进展。研究显示，阿美替尼治疗组中经典突变与非经典突变患者的mPFS存在显著差异（12.0个月对5.0个月，P=0.015）。Jia等^[28]报道了1例原发性ex20ins患者，二线接受莫博赛替尼治疗后达到PR，PFS为9个月，后续采用高剂量伏美替尼治疗PFS为10个月，OS超过34个月且未出现治疗相关不良事件。在化疗、莫博赛替尼及化学免疫治疗失败后，再活检仍检测到EGFR ex20ins驱动突变且未发现旁路激活机制，证实高剂量伏美替尼可作为此类患者的挽救治疗方案。 

1.3.3   R776S、C797S复合突变

C797S突变发生率在一线治疗中达7%，在二线治疗中达10%～26%。Jia等^[29]报道了1例患者存在R776S、C797S及L858R复合突变，二线采用伏美替尼联合鞘内培美曲塞治疗，患者神经系统症状显著改善，mOS延长3个月。该研究首次为伏美替尼联合鞘内化疗在EGFR R776S/C797S/L858R复合突变型且对EGFR-TKIs治疗已产生耐药的NSCLC患者中的临床应用提供了循证依据。近年来，针对C797S突变的第四代EGFR-TKIs陆续出现，HS-0375针对EGFR C797S三突变（如Del19/T790M/C797S）具有显著抑制活性^[30]。2025美国临床肿瘤学会报道了多项四代EGFR-TKIs，包括DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等。 

1.4   外显子21突变

1.4.1   L861Q突变

L861Q位于EGFR激酶域的激活环（A-loop），突变使谷氨酰胺取代亮氨酸引起局部构象改变，削弱一代TKIs与ATP结合口袋的亲和力。Long等^[31]报道的个案表明，针对EGFR L861Q突变继发MET扩增的耐药患者，阿法替尼联合克唑替尼显示出的良好的疗效和安全性。Yang等^[20]同样证实了阿法替尼疗效，PFS为19.6个月。Zhao等^[9]报道出现MET扩增后，经伏美替尼联合克唑替尼及全脑放疗实现PR并PFS为6个月。 

Cheng等^[32]报道， L861Q突变患者接受阿美替尼治疗后出现组织学转化为肺大细胞神经内分泌肿瘤。后续采用顺铂联合依托泊苷化疗后，影像学评估显示PR。其治疗模式为EGFR非经典突变患者发生组织学转化后的临床管理提供了新的治疗思路和潜在策略。安罗替尼被授权用于治疗三线晚期NSCLC患者，对于EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展的患者，联合安罗替尼较EGFR-TKI单药治疗显著提高疗效且安全性可控。联合治疗组ORR为25.0%（单药组0），DCR为91.7%（单药组86.9%）。联合组mPFS延长至6.7个月（单药组3.6个月，P<0.001）^[33]。 

1.4.2   外显子21缺失

BRAF V600E突变与EGFR-TKI耐药突变共存为晚期NSCLC的治疗带来了巨大挑战。中国临床肿瘤学会2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[10]建议，对于Ⅳ期携带BRAF V600E突变的NSCLC患者，Ⅰ级推荐治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗。Chimbangu等^[34]报道了EGFR 21号外显子缺失突变患者经靶向治疗后出现BRAF V600E突变，采用奥希替尼联合达拉非尼及曲美替尼三联靶向治疗，影像学评估显示肝及胰腺转移灶显著缩小，临床症状明显改善[东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）=1]，治疗相关不良事件可控，末次随访时仍维持PR状态。该案例证实，对于同时携带EGFR及BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，通过剂量调整及对症支持治疗可有效管理三联靶向方案的不良反应，展现临床获益。 

1.4.3   p.A859S突变

EGFR A859S突变在总体肿瘤病例中的检出率为0.02%，在NSCLC中占比0.01%，其中肺腺癌亚型的发生率相对最高。Yang等^[35]报道，A859S和L858R共突变患者埃克替尼治疗耐药后出现T790M和Y891D突变，同时L858R和A859S突变的VAF均有下降。二线奥希替尼治疗实现8个月症状缓解后再次进展，三次检测显示T790M消失，L858R/A859S进一步下降，而Y891D上升。三线阿法替尼治疗显著改善临床症状，经EGFR-TKIs序贯治疗，患者OS达15个月。 

在本综述中，基于现有临床证据的系统分析，针对EGFR经典突变EGFR-TKIs耐药后的治疗策略，在多数情况下亦可适用于相应的非经典突变患者。通过基因检测明确耐药机制时，检测出EGFR二次突变（如C797S、L718Q、T790M等），C797S突变则推荐奥希替尼联合吉非替尼^[21]或安罗替尼^[22]，检测出L718Q则推荐为阿法替尼单药、阿法替尼联合奥希替尼^[20]或达可替尼^[23]；检测出T790M推荐抗血管生成药物与EGFR-TKIs联合使用[33]检测出旁路激活机制，MET扩增可采用策略EGFR-TKIs联合MET抑制剂（如赛沃替尼、克唑替尼等）^[9,31]，MET外显子14跳跃突变（METex14del）时推荐特泊替尼等MET酪氨酸激酶抑制剂治疗^[26]，ALK融合推荐使用ALK-TKIs（如阿来替尼、布格替尼）^[11]，BRAF V600E突变推荐达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗^[34]，组织学转化（如SCLC转化、LCNEC转化）时化疗或者化疗联合免疫治疗效果更佳[12-14,26,32]。在疾病进展后未通过基因检测时，EGFR 18delE709_T710insD突变NSCLC患者耐药可尝试第三代靶向药物（奥希替尼、舒沃替尼）或化疗治疗^[4]，EGFR ex20ins患者靶向耐药后高剂量的伏美替尼可作为补救治疗[27-28]，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物及含铂双药化疗治疗策略更具有普遍性，如G719X突变靶向耐药^[6]。在PD-L1高表达时，此种治疗策略更为推荐^[7-8,18-19]，出现CNS进展继续采用强化策略的奥希替尼可能会延长生存期^[15]。此外，在靶向用药后疾病仍然进展时，更换不同EGFR-TKIs或多种EGFR-TKIs联合使用再激发^[17]或许可为患者延长一定的生存期。对于携带非经典突变的晚期NSCLC患者，在EGFR-TKIs治疗进展后实施二次组织病理检测，并根据不同耐药机制选择个体化的后续治疗方案，对实现疾病全程管理具有重要意义。