肝细胞癌(以下简称肝癌)居全球恶性肿瘤发病率第六位，病死率占第四位，世界卫生组织(WHO)预测，至 2030年将有>100 万例病人死于肝癌[1]。在我国，肝癌占癌症死亡原因第二位[2]。肝移植兼具去除肿瘤及产生肝癌的基础肝病，而成为根治性治疗肝癌的重要手段。根据中国肝移植注册中心数据，近 5 年来，我国大陆肝癌肝移植例数占肝移植总例数的 36.8%[3]。随着肝癌肝移植适应证的逐步放宽，术后复发转移成为限制其疗效的关键，而且由于移植免疫的特殊性，移植术后抗肿瘤治疗也更为复杂。为了进一步提高肝癌肝移植的疗效，肝移植受体的筛选、术前新辅助(降期)治疗以及术后复发转移的综合防治仍是目前肝癌肝移植研究的热点或难点。

1 肝癌肝移植受体筛选肝移植治疗肝癌的发展经历了一个曲折、螺旋式上升过程。开创肝移植技术的初衷是为了治疗“无法切除的肝 癌”，但在肝移植技术建立后的 20 年间，因术后肿瘤高复发转移，许多移植中心将肝癌列为肝移植禁忌证。1996 年，Mazzaferro 等[4]提出了 Milan 标准，符合 Milan 标准的肝癌病 人肝移植术后 4 年存活率达 85%。但 Milan 标准过于严格，排除了大量有可能通过肝移植获得长期生存的肝癌病人。因此，如何在保证肝移植疗效的同时，安全有效地扩大获益人群，成为肝癌肝移植领域的关键问题之一。2001年提出的加州大学旧金山分校标准(UCSF)率先在 Milan 标 准的基础上进行小幅放宽，存活率和 Milan 标准相近[5]。与 欧美国家不同，我国肝癌病人中乙型肝炎病毒感染者占绝大多数，而且人种、肝癌发病率、诊断与治疗理念和时机把握均有别于欧美国家，诸多因素表明制定符合我国国情的肝癌肝移植标准尤为迫切。2006 年，笔者单位分析了国内肝癌肝移植病人的临床数据，提出了上海复旦标准，该标准立足于我国肝移植病人，进一步扩大了肝癌肝移植适应证范围，同时未降低病人术后总体存活率及无瘤存活率， 并且经过国内多家中心临床验证，在西方人群中的临床应用价值也获得了部分验证[6-8]。其后，世界各地不同的中心相继提出了各自的标准:Kyoto 标准[9]、杭州标准[10]、Up-To- seven(最大肿瘤直径与肿瘤数目之和≤ 7)标准[11]、肿瘤总体 积(TTV)标准[12]、多伦多标准[13]等。2018 年，笔者团队与意大利 Mazzaferro 团队合作，利用术前甲胎蛋白(AFP)水平、 肿瘤大小和数目等指标，构建并验证了“Metroticket 2.0 模 型”，该模型可在 www.hcc-olt-metroticket.org 网站中输入所需参数后实时获得病人肝移植术后 5 年的预期生存概率， 旨在建立更精准的移植受者选择体系[14]。以上这些标准 在肿瘤的大小和数目上进行不同程度的放宽，有些标准整合了 AFP、异常凝血酶原、肝癌组织病理学分级等肿瘤生物学行为标记物作为评价指标。但目前除了 Milan 标准与UCSF 标准被广泛接受以外，其他标准尚未获得一致性认可[15- 16]。 活体肝移植虽然是肝癌肝移植的重要组成部分，但受活体供肝明确的指向性影响，且不属于公共资源，受体筛选本文不做赘述，目前的研究表明，MoRAL 评分更适合肝癌活体肝移植受体的筛选[17]。

2 术前新辅助(降期)治疗由于肝源的缺乏，等待供肝时间延长，导致肝癌肝移植候选病人的退出率达 25%~40%。为使肝癌病人在等待 供肝的时期得到有效治疗，延缓肿瘤的进展，降低退出率，2016 年《欧洲肝病研究学会临床实践指南:肝移植》指出， 对于预估等待肝移植时间>6 个月的病人，推荐采用局部治疗控制肝癌[18]。局部治疗主要包括经肝动脉化疗栓塞(TACE)和射频消融(RFA)[19]。新辅助治疗能够降低等待期间的退出率基本已达成共识，但新辅助治疗能否改善肝癌肝移植的预后仍存在争议。Agopian 等[20]系统性分析了3601 例符合 Milan 肝癌肝移植病例的数据，无论术前是否 接受局部治疗，术后总体存活率与无复发存活率差异均无 统计学意义，即使肿瘤病理学检查为完全坏死，对复发与生存的影响也十分有限。近期的一项系统性综述亦表明，肝癌肝移植受者在等待肝移植期间，新辅助局部治疗不能改善移植手术的预后[21]。而对于超出移植标准的肝癌肝移植受体，术前通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使病人重新被纳入移植标准，获得肝移植的机会。有效的降期治疗方法主要包括 TACE、钇-90(90Y)微球肝动脉放射栓塞(TARE)和局部消融治疗等。目前认为，联合应用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效。由于选择病例标准不同，降期治疗成功率存在较大差异(23.7%~90.0%)[22]。Yao等[23]报道了61例超出UCSF标准的肝癌病人，70%的病人 成功降期至符合 UCSF 标准，接受肝移植治疗后，4 年存活 率达 92%。同样，对于初始超出 Milan 标准的肝癌肝移植受体，经过有效的局部治疗(TACE、TARE、RFA)，成功降期至符合 Milan 标准，移植术后中位随访 17 个月，肝癌复发率仅为 4.8%[24]。载药微球(DEB)-TACE 也能实现降期的目的，经 DEB-TACE 治疗降期至符合 Milan 标准的肝癌病人 肝移植术后 5 年无瘤存活率与 5 年总体存活率分别为62.1%与 73.5%，与初始符合 Milan 标准的病人相比，差异无统计学意义(74.8% vs. 72.3%)[25]。但目前尚无随机对照试验或大型病例对照研究数据支持降期治疗。

3 术后复发转移的综合防治
3.1 复发风险预测临床研究显示，肝癌肝移植复发转移中位时间多为术后8~14个月，一般≤2年[26]。肿瘤的传统组织学特征如超出 Milan 标准、低分化以及微血管侵犯等， 是肝移植术后肝癌复发的危险因素[27]。Metha 等[28-29]提出了肝癌病人肝移植后肿瘤复发风险评分模型(RETREAT Score)，评分为 0 分，5 年复发风险<3%;而评分≥ 5 分，5 年复 发风险将>75%。笔者团队曾报道 2 例符合 Milan 标准肝癌肝移植病人，移植术后 10 年出现肿瘤转移的罕见病例，甚至有肝移植术后 25 年出现肝癌复发，表明肝癌生物学特性复杂，需要更敏感的分子生物学指标来预测病人预后[30- 31]。 近年来，精准医学及高通量生物信息技术的迅速发展推动肝癌肝移植研究不断前进，笔者团队采用表面加 强激光解吸电离-飞行时间质谱技术获取肝癌肝移植受体术前血清的蛋白指纹图谱，建立决策树预测模型，敏感度为 80.0%，特异度为 72.7%[32]。肝癌组织、血浆及外泌体，甚至供肝组织中的特定 microRNA 亦具有预测肝癌肝移植术后复发转移的潜能[33]。

3.2 复发转移监测术后规律随访将有助于早期诊断复发，病人接受治愈性治疗的可能性更大，可能会改善复发病人的预后。目前认为应该每 3~6 个月检测 1 次AFP，至少持续至术后 5 年。在肝癌肝移植术后 2~3 年内，至少每 6 个月复查 1 次腹部增强 MRI 及胸部平扫 CT，这将有助于早期发现肝内复发及肺部转移。尽管骨转移也是肝癌肝移植术后较常见的转移方式，除非碱性磷酸酶升高或骨骼部位 疼痛，否则不建议常规进行骨扫描检查[34]。

3.3 免疫状态的准确评估肝癌肝移植术后机体免疫抑制促进残存肿瘤的复发转移，因此，在必须使用免疫抑制剂的情况下，有必要通过监测病人的免疫状况，为用药寻找到最佳平衡点，既能防止器官排异，又能最大限度维持机体的抗肿瘤免疫力。ImmuKnow 技术通过体外检测植物血凝素刺激后 CD4+ T 淋巴细胞三磷酸腺苷(adenosinetri⁃ phosphate，ATP)量的变化来反映移植病人的免疫功能。笔者团队的研究提示，肝癌肝移植术后将免疫功能 ATP 值调整至 175~300 μg/L 的安全范围，免疫抑制剂用量最少，肿瘤复发转移风险最低[35]。ImmuKnow 技术与免疫抑制剂药物浓度相结合，可更好地指导肝癌肝移植术后临床免疫抑制剂的调整。

3.4 免疫抑制剂转换随着移植指征的放宽，术后肝癌复发率相应增高。除了与受体肿瘤的生物学行为有关外，免疫抑制剂的使用可能是重要促进因素。钙调素抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)和糖皮质激素是使用最普遍的一线抗排斥反应药。CNI 类药物(环孢素或他克莫司)使用越多，肝癌复发的风险越高，在肝移植术后第一个月即减量应用 CNI 类药物，可明显降低肝癌的复发率(14.7%)，而 使用常规剂量组为 27.7%[36-37]。无激素方案病人，预后优于 使用激素方案的病人[38]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam⁃ malian target of rapamycin，mTOR)抑制剂(西罗莫司和依维莫司)是新型免疫抑制剂，由于同时具有抗血管生成等抑制肿瘤作用而备受瞩目。笔者团队在国内首次报道了西罗莫司(雷帕霉素)对肝癌肝移植术后肝癌复发转移的预防和治疗的价值[39]。其后的众多研究结果均显示，以西罗莫司为主的免疫抑制方案可以降低肝癌移植术后复发风险，提高总体存活率[40-42];但随后的一项多中心前瞻性随机 对照III期临床研究结果却未能证明西罗莫司可提高 5 年无复发存活率[43]。依维莫司是西罗莫司的衍生物，具有更短的半衰期且可更快达到稳态药物浓度，临床使用时调整给药剂量更加便捷。对于符合 UCSF 标准的肝癌肝移植病例，术后免疫抑制剂方案以依维莫司为基础免疫抑制剂组1、3、4 年存活率分别为 95.0%、86.5%、86.5%，复发率为10.8%，而单用 CNI 类药物组分别为 82.6%、69.0%、62.1%， 复发率为 24.1%，依维莫司谷浓度平均值>6 μg/L 的病人， 肝癌的复发率更低[44-45]。另一项研究表明，56 例肝癌肝移 植术后接受依维莫司联合减量的他克莫司组在 12 个月随访结束时，病人均未出现肝癌复发，而接受常规剂量他克莫司组 8.1%(5/62)的病人出现复发[46]。近期的一项系统性综述表明，与标准 CNI 类药物相比，mTOR 抑制剂明显降低肝癌的复发率，同时提高肝癌肝移植术后 3 年无复发存活率和 3 年总体存活率，而且没有明显增加急性排斥反应的发生[47]。总之，mTOR 抑制剂在肝癌肝移植的病人中具有良好的应用前景。

3.5 辅助治疗虽然全身化疗药物(如 FOLFOX、表阿霉 素、顺铂等)以及靶向药物(如索拉非尼、仑伐替尼等)在临床中用于肝癌肝移植术后高复发风险病人的术后辅助治疗，但目前尚缺乏大宗前瞻性随机对照研究，且已有文献结果不一。研究发现，术后给予以奥沙利铂为基础的全身化疗能改善超出 Milan 标准肝癌肝移植病人(58 例)的 3 年总体存活率[48];利卡丁辅助治疗既能降低超出 Milan 标准肝癌肝移植病人术后复发率，又能提高其存活率[49];但索拉非尼辅助治疗并未提高肝癌肝移植病人术后无复发存活率和总体存活率[50]。

3.6 复发转移综合治疗 根据肿瘤的复发转移部位、病灶大小和数量，选择不同治疗方式，包括针对肿瘤的局部治疗和全身综合治疗。常见的治疗方式包括手术切除、再次肝移植、TACE、TARE、RFA、放疗、化疗以及靶向治疗等，单用或联合治疗能够根除或减少肿瘤负荷，提高病人存活率和改善生存质量。近年。Sapisochin等[51]通过分析121例肝癌肝移植术后复发病人的临床数据，其中治愈意向组(手术切除或 RFA)38 例和姑息性治疗组(索拉非尼或全身 化疗)83 例，结果显示，治愈意向组预后显著优于姑息治疗组。随后 Fernandez-Sevilla 等[52]报道 70 例肝癌肝移植术后肿瘤复发的病人，其中 22 例接受手术切除。切除部位包括肺、淋巴结、肾上腺、胰腺、肝脏等，手术切除组肿瘤复发后病人中位生存时间约为 35 个月，5 年存活率约为 40%。因此，若病灶属于肝内寡复发或肝外寡转移，术前评估存在手术指征，原则上建议行手术切除、RFA 或立体定向放疗等治愈性治疗，但是仅 25%~50%的移植术后复发病人适合外科治疗，大部分病人表现为播散转移或复发而无法手术切除，对于此部分病人应以延长生存期为目的[53]。在已有的小样本研究的基础上，索拉非尼已经成为肝癌肝移植术后复发无法手术切除或播散转移的病人标准治疗模式之一[54-55]。对于索拉非尼耐药的肝癌肝移植术后复发转移病人，序贯应用瑞戈非尼，从接受索拉非尼治疗开始计算，中位生存期为 38.4 个月，而从接受瑞戈非尼治疗开始计算，中位生存期为12.9个月[56]。作为肿瘤免疫治疗领域的明星药物程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)抑 制剂为晚期肝癌病人提供了新的治疗选择。依据CheckMate-040 和 KEYNOTE-224 研究的结果，美国食品药品监督管理局(FDA)先后于 2017 年 9 月和 2018 年 11 月批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌病人的二线治疗。但此类免疫检查点抑制剂能否用于肝移植的受者仍存在争论。目前，常用的免疫检查点抑制剂主要包括 CTLA-4 抑制剂、PD-1 抑制剂以及PD-L1 抑制剂。Varkari 等[57]首次报道了 PD-1 抑制剂用于治疗肝移植病人术后肝癌复发转移。根据笔者经验和文献报道结果，当肝移植病人术后肝癌复发转移需要接受免疫检查点抑制剂治疗时，首先进行移植物肝活检，根据肝组织 PD-L1 表达情况，选择 CTLA-4 抑制剂或 PD-1/PD-L1抑制剂，同时将抗排异药物调整为 mTOR 抑制剂联合小剂量 CNI 类药物，这样既能降低急性排斥反应导致移植物失功，又能发挥免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效[58]。但是，免疫检查点抑制剂能否应用于肝癌肝移植病人，还需大量有循证医学证据的临床研究结果验证。

4 结语肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防与治疗仍是今后长期攻克的重点，如何取得免疫抑制和抗肿瘤免疫的平衡是预防肝移植术后肝癌复发的关键。近年来，器官移植生物 样本库的建设、精准医学、大数据分析等新技术蓬勃发展， 对肝癌肝移植复发转移的机制探索及防治提供新的方向， 尤其是樊嘉院士团队发表在 Cell 杂志上新的肝癌分子分型(代谢驱动型、微环境失调型、增殖驱动型)为精准筛选肝癌肝移植的受体提供了全新的方向[59]。另外，肿瘤的免疫 治疗理论和技术近年也得到迅猛发展，处于肿瘤免疫与移植免疫交叉点的肝癌肝移植也将从中受益，调控免疫微环境将有助于平衡抗肿瘤免疫与诱导移植免疫耐受[60]。最终，整体提高肝癌肝移植的疗效，让更多的病人受益。

周俭 教授

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

上海市领军人才

上海市优秀学科带头人

博士生导师，主任医师，教授

复旦大学附属中山医院肝脏外科主任

复旦大学肝癌研究所副所长

上海市肝病研究所副所长

复旦大学中山医院－美国匹兹堡大学Thomas E. Starzl移植研究所合作中心秘书长

卫健委“原发性肝癌诊疗规范”专家组成员（主要起草专家之一）

上海市卫生系统跨世纪 “医苑新星” 获得者

中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员

中华医学会肿瘤学分会秘书长

中国医师协会外科学分会肿瘤外科医师委员会常委

中国免疫学会移植免疫分会委员

上海市医学会肿瘤学分会肝胆胰学组组长

上海免疫学会器官移植分会副主任委员

美国Biomarker Research杂志、Exosomes and microvesicles杂志、德国JCRCO、英国《柳叶刀》杂志、《中华医学杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中华消化外科杂志》等多本中英文杂志编委或审稿人，国际外科医师和胃肠病学家委员会委员

1991年毕业于原上海医科大学（现复旦大学）医学系医学专业

1997年作为优秀青年医师破格直接攻读博士学位

师从世界著名肿瘤学权威汤钊猷院士

2001年获博士学位

2006年破格晋升为教授和博士生导师

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