自身免疫性脑炎的发现改变了人们对脑炎的认识，并成为近十余年持续的研究热点。2022年依旧有不少关于自身免疫性脑炎的研究发现。以下结合国际进展以及华山医院神经内科神经免疫亚专业团队就自身免疫性脑炎的流行病学、临床表现、发病机制、辅助诊断、治疗等方面进行总结。

第一部分：国际重要进展盘点

1.1 流行病学与临床表型研究：

抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎，2002年的两项队列研究对该病的流行病学及临床特征进行了再探索认识。一项来自荷兰全国性的队列研究报道了该地区抗NMDAR脑炎年发病率为1.00人/百万人 (95% CI  0.62–1.59)。此外该研究关注于相对少见的中老年抗NMDAR脑炎的临床特征，发现有19%的抗NMDAR脑炎患者起病年龄≥45岁，这些患者相较年轻患者表现出更少的核心症状、血清抗体阳性比例更低、预后更差。^[1]另一项研究则关注了抗NMDAR脑炎患者急性期后（恢复期）的神经心理损害特征。在这项来自西班牙的多中心的前瞻性队列研究中共纳入28例恢复期患者，随访1年，并在入组时、6月、12月进行详细的神经心理检测。在入组时（起始恢复期）仍有高达89%的患者至少一个认知域的缺损，但随着随访时间延长，在入组12月时仅有36%患者遗留认知损害。该研究提示抗NMDAR脑炎恢复期神经心理损害呈逐渐改善趋势，提示认知康复有助于患者预后提高。^[2]

此外，还有两项研究关注了自身免疫性脑炎的诊断与鉴别诊断。一项来自意大利的多中心队列研究发现在新发癫痫患者中有高达63.5%的患者可检测到抗神经元抗体。这些抗体阳性的患者相比抗体阴性患者具有更多癫痫发作形式、更常累及颞叶。43.73%的抗体阳性患者遗留癫痫，且与发病时的难治程度、更多的抗癫痫药物使用、随访期间仍有持续癫痫发作、对免疫治疗反应差相关。该研究提示了在新发癫痫患者中需要筛查自身抗体，以利于根据病因进行治疗，但患者的遗留慢性癫痫发作仍主要与初发时癫痫发作严重程度有关。^[3]另一项国际中心性研究关注了自身免疫性脑炎的误诊情况。该研究通过对107例误诊为自身免疫性脑炎的病例发现实际正确的诊断包括功能性神经疾病（25%），神经退行性疾病（20.5%），精神障碍（18%），其它疾病所致认知损害（10%），颅内肿瘤（9.5%），其它疾病（17%）。这些患者的抗体血清学特征表现为血清抗体阳性的比例高于CSF。误诊为自身免疫性脑炎的警示征包括慢性隐匿性起病，非特异性血清抗体阳性、不符合2016年自身免疫性脑炎诊断标准。^[4]该研究再次提示严格按照诊断标准、采取合适的标本及检测手段、合理排除其他疾病仍旧值得强调，以避免误诊误治。

1.2 辅助检查进展：

除了自身抗体的检测，近期研究关注了抗NMDAR脑炎的神经损伤标志物检测及分子影像学检测。在一项研究中，研究者通过对180名抗NMDAR脑炎患者的血清NfL水平测定，发现癫痫及癫痫持续状态、进入ICU、CSF细胞数增多、延迟免疫治疗与抗NMDAR脑炎患者更高的NfL水平有关，但NfL并不能预测1年后的患者预后（通过mRS评分评判）。该研究还对比了抗NMDAR脑炎与对照组（包括精神障碍、单纯疱疹病毒性脑炎、健康人群）的NfL水平，发现抗NMDAR脑炎组显著高于单纯精神障碍和健康对照组，但明显低于单纯疱疹病毒性脑炎组。将NfL的界值设为大于等于15 pg/mL时可以很好区分抗NMDAR脑炎与单纯精神障碍（敏感性 85%, 特异性 96%, 阳性似然比 19.3）。^[5]此外有研究者通过一种特异性结合至开放、激活状态NMDAR的示踪剂[¹⁸F]GE-179显像直接标记脑内NMDAR的水平。该研究发现在持续血清NMDAR抗体阳性的恢复期患者大约有30%的活动性NMDAR受体数量减少，减少的区域主要分布在颞叶前部、顶叶上部。^[6]该研究首次提供了在体显示抗NMDAR脑炎相应受体的变化情况。

1.3 致病机制研究进展：

尽管通过传统的免疫学检测认为自身免疫性脑炎相关抗体可结合至相应靶蛋白。而今年来自德国的研究者首次直接的结构学角度解析了自身抗体结合至相应靶蛋白的特征，让人们“看到”了自身抗体与靶蛋白的直接结合。在该研究中，研究者首先从抗GABAAR脑炎患者脑脊液中分离出B细胞，通过单细胞PCR扩增表达及筛选出针对GABAAR的2株单克隆抗体^[7]。通过冷冻电镜解析抗体-受体的结构学信息，发现这两株抗体均可结合至GABAAR，但结合的区域各不相同。其中一株抗体可直接阻碍配体结合至受体，导致受体处于静息状态。另一株抗体结合至亚基的交界面，而该界面正好也是苯二氮卓类药物作用的区域。两株抗体可通过直接或变构调节效应产生抑制GABAAR电活动的效应。这项研究开创了从结构学层面探索自身免疫性脑炎相关抗体作用靶点及致病机制的全新领域。另一项来自西班牙的研究则首次报道了代谢型谷氨酸受体metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5)相关抗体的小鼠动物模型。该模型通过连续输注mGluR5抗体阳性的CSF进入小鼠侧脑室导致小鼠记忆下降、焦虑相关行为增加的症状表现，且海马区域神经元表面mGluR5数量减少。^[8]

1.4 治疗进展：

自身免疫性脑炎经典的治疗方式包括免疫治疗及原发肿瘤治疗（如有）。但这些药物及治疗方式均不具备特异性。近期不断有研究提出并关注针对特定抗体靶点的特异性疗法。如最近一项研究表明，NMDAR的正相变构调节剂SGE-301可以逆转抗NMDAR脑炎的小鼠动物模型的认识减退效应，提示具有潜在的治疗作用，为自身免疫性脑炎的治疗提供了新的思路。^[9] 

第二部分：华山团队研究工作进展盘点

2.1 抗GABAAR脑炎的影像学特征：

该研究发现颅内多发病灶是抗GABAAR脑炎的突出影像学表现，其中以扣带回为主的边缘系统尤其常见，可作为相对特异性的影像学诊断提示。同时颅内多发病灶可被划分为点片状或弥漫病灶两类，且弥漫性病灶与患者预后不良相关。该研究进一步探索了抗GABAAR脑炎出现上述特征性病灶分布的原因，并提出该类脑炎自身抗体主要针对靶点GABAAR-β3亚基的脑内表达丰度与相应区域病灶出现的概率呈正相关性，提示该类脑炎病灶出现区域与抗体靶蛋白表达水平密切相关。该研究以“MRI Characteristics of Autoimmune Encephalitis With Autoantibodies to GABAA Receptor: A Case Series”发表于Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志。^[10]

2.2 GFAP抗体相关疾病的临床表型探索：

研究组首次以病例系列的形式报道了GFAP抗体相关疾病也可出现极后区综合征。该研究发现在74例GFAP抗体相关疾病患者中有8例（11%）出现极后区综合征。进一步总结GFAP抗体相关的极后区综合征特征包括：极后区综合征可以是首发症状，且是早期症状之一，但在整个病程中均伴随其它神经系统症状，未见到孤立的极后区综合征；呃逆是最主要的极后区综合征症状，而呕吐、恶心相对较少；极后区综合征可在免疫治疗后消失。同时回顾性分析既往报道的8例GFAP抗体相关极后区综合征病例报道也显示出与本研究描述病例相似的临床表现。该研究以“Area Postrema Syndrome in Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: A Case Series and Literature Review” 发表于Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志。^[11]

2.3 脑炎/脑膜炎的精准诊治策略研究：

由神经内科与感染科联合开展的多中心、前瞻性研究IMPROVE稳步进展。该研究联合采用目前全面的自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征抗体检测联合NGS或PCR技术全面筛查新发脑炎脑膜炎病因，并基于早期病因诊断探索最佳的脑炎和脑膜炎诊断-治疗策略。目前该项目入组患者超过设定目标的一半。该项研究设计以“Optimal encephalitis/meningitis roadmap via precise diagnosis and treatment (IMPROVE): a study protocol for a randomized controlled trial”为题发表于BMC Infect Dis杂志。^[12] 通过这个研究者发起的研究（Investigator initiated trial, IIT）研究，我们陆续有新的发现。其中，基于组织的间接免疫荧光(Tissue-based assay, TBA)检测阳性的原发性自身免疫性小脑共济失调（Primaryautoimmune cerebellar ataxia, PACA）经过免疫治疗后，病情得到极大地缓解。^[13]

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参考文献

[1] Bastiaansen A E M, De Bruijn M, Schuller S L, et al. Anti-NMDAR Encephalitis in the Netherlands, Focusing on Late-Onset Patients and Antibody Test Accuracy[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022, 9(2).

[2] Guasp M, Rosa-Justicia M, Muñoz-Lopetegi A, et al. Clinical characterisation of patients in the post-acute stage of anti-NMDA receptor encephalitis: a prospective cohort study and comparison with patients with schizophrenia spectrum disorders[J]. The Lancet Neurology, 2022, 21(10): 899-910.

[3] Matricardi S, Casciato S, Bozzetti S, et al. Epileptic phenotypes in autoimmune encephalitis: from acute symptomatic seizures to autoimmune-associated epilepsy[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2022, 93(11): 1194-1201.

[4] Flanagan E P, Geschwind M D, Lopez-Chiriboga A S, et al. Autoimmune Encephalitis Misdiagnosis in Adults[J]. JAMA Neurol, 2022.

[5] Guasp M, Martín-Aguilar L, Sabater L, et al. Neurofilament Light Chain Levels in Anti-NMDAR Encephalitis and Primary Psychiatric Psychosis[J]. Neurology, 2022, 98(14): e1489-e1498.

[6] Galovic M, Al-Diwani A, Vivekananda U, et al. In Vivo N-Methyl-d-Aspartate Receptor (NMDAR) Density as Assessed Using Positron Emission Tomography During Recovery From NMDAR-Antibody Encephalitis[J]. JAMA Neurol, 2022.

[7] Noviello C M, Kreye J, Teng J, et al. Structural mechanisms of GABA(A) receptor autoimmune encephalitis[J]. Cell, 2022, 185(14): 2469-2477.e13.

[8] Maudes E, Mannara F, García-Serra A, et al. Human Metabotropic Glutamate Receptor 5 Antibodies Alter Receptor Levels and Behavior in Mice[J]. Annals of Neurology, 2022, 92(1): 81-86.

[9] Radosevic M, Planagumà J, Mannara F, et al. Allosteric Modulation of NMDARs Reverses Patients' Autoantibody Effects in Mice[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022, 9(1).

[10] Deng B, Cai M, Qiu Y, et al. MRI Characteristics of Autoimmune Encephalitis With Autoantibodies to GABAA Receptor: A Case Series[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022, 9(3).

[11] Deng B, Wang J, Yu H, et al. Area Postrema Syndrome in Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: A Case Series and Literature Review[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022, 9(6).

[12] Zhang Y, Zhang H, Deng B, et al. Optimal encephalitis/meningitis roadmap via precise diagnosis and treatment (IMPROVE): a study protocol for a randomized controlled trial[J]. BMC Infect Dis, 2022, 22(1): 40.

[13] Li J, Deng B, Song W, et al.Cerebellum. 2022 Nov 25. doi: 10.1007/s12311-022-01496-z.