过敏性肺炎(HP)是一种由吸入多种不同抗原引起的复杂性疾病。尽管可通过避免过敏原暴露和免疫抑制剂进行治疗，但一些患者仍然会发展为PPF。来自德国的一项单中心、回顾性研究，纳入2001年至2021年间接受随访的75例HP患者，其中64%为纤维化性HP，探讨了HP患者的PPF患病率及其对生存的影响。结果发现，29例(39%)患者在12个月内出现疾病进展，39例(52%)患者在2年内出现疾病进展。该研究表明：大约三分之一的HP患者在一年内发展为PPF，其中大多数为纤维化性HP⁵。

另一项来自英国的研究，纳入2014年1月1日至2020年12月31日经ILD多学科会诊确诊的56例HP患者。结果发现，26例(46.4%)患者发生PPF，非PPF组的5年生存率为59%，而PPF组为51% (p<0.05)，近一半的PPF患者在5年内死亡。该研究提示，定期随访和早期升级治疗对改善预后至关重要⁶。

ILD可对类风湿关节炎（RA）患者的长期结局产生重大影响，RA-ILD一旦发生疾病进展，预后更差，但患者对于RA-ILD的认知仍存在不足。一项由11个国家的1132名RA患者参与的国际调查显示，只有39%的RA 患者被告知可能发展为ILD，仅35%的患者接受了 ILD 筛查，调查中RA患者的ILD发生率为12.4%⁷。

那么RA-ILD患者疾病进展的发生率如何呢？来自挪威的一项回顾性队列研究，在87例RA-ILD患者中，比较了符合PF-ILD和PPF两种疾病进展标准的发生率及其预测死亡率的能力。在7.9年的中位随访时间内，64例（74%）患者至少满足一次PF-ILD标准，59例（68%）患者至少达到一次PPF标准，经年龄和性别校正后，PF-ILD和 PPF 标准的死亡风险相似（PF-ILD标准HR 4.4，p<0.01]，PPF标准HR 4.4，p<0.01]），都增加了4倍以上⁸(图1a，1b)。

在目前临床实践中，医生经常会等待SSc-ILD患者出现疾病进展才开始或加强治疗，认为近期 ILD 进展的患者再次进展的风险更高。一项来自奥斯陆和苏黎世两个队列的研究，评估了231例SSc-ILD患者的ILD近期进展是否可以预测其再次进展，采用4种标准来判定疾病进展：(A) 12个月内FVC下降>5%；(B) 复合标准(FVC下降≥10%；或FVC下降>5%-9%且DLco下降>15%)；(C) PPF标准；(D) PF-ILD标准。随访12个月，评估以上4种标准是否能预测SSc-ILD患者的再次进展。结果发现，在多变量logistic回归中，采用FVC下降>5%定义的疾病进展患者在随访时再次进展的可能性更低（OR 0.28，95%CI 0.12-0.63，p=0.002）。PPF、PF-ILD和复合标准的结果显示相同的趋势 (图2)。该研究表明，使用任何ILD进展定义都无法预测 SSc患者中ILD的再次进展，建议改变目前等待SSc-ILD患者出现进展才开始或加强治疗的临床诊疗模式，这种模式对于鉴别出具有再次进展高风险因素的患者来说是不够的。

ILD是一组异质性的肺部疾病，其中有一些可能出现疾病进展特征，表现为肺功能加速下降。来自波兰的一项回顾性分析，评估了来自三级肺部疾病参考中心的2497例ILD患者的生存率和可能的死亡风险因素，观察超过11年。结果显示，274名（11%）患者在观察期内死亡。多变量模型（Cox风险）显示，FVC (HR 4.1)和TLco (HR 3.5)的下降，年龄，男性（HR 1.5），基线FVC和TLco、纤维化性ILD (HR 4.1)或其他ILD (HR 2.4)的诊断（而不是气道阻塞和HP）是与总死亡率相关的独立因素。本研究表明：FVC和（或）TLco的加速下降是影响 ILD 患者预后的独立风险因素¹⁰(图3)。

高分辨率计算机断层扫描（HRCT）在评估和诊断ILD中起着关键作用，然而，过去有研究表明，在评估HRCT上的影像学特征时，观察者间可能存在分歧。一项系统综述与荟萃分析，通过使用2011年和2018年的ATS/ERS/JRS/ALAT指南中的HRCT诊断标准，计算胸部放射科专家之间的观察者间一致性的研究。共纳入9项(共1,560次扫描)研究，总体 kappa 值为0.6[95%CI 0.52-0.68]。研究表明，胸部放射科专家在使用ATS/ERS/JRS/ALAT标准解读IPF患者的HRCT扫描结果时，具有中度一致性¹¹。了解了当前诊断能力的现状，这为人工智能研究提供了一个“基础真相”。

一项对来自37个国家的116名放射科和肺科医生进行的国际研究，以重磅摘要的形式发布。评估了一种基于深度学习开发的人工智能软件SOFIA(系统性客观纤维化成像分析算法)，在纤维化性ILD的诊断和预后评估中，对观察者间一致性和预后准确性的影响。根据 ATS/ERS/JRS/ALAT发布的 IPF 指南标准对 HRCT 进行分类，观察者评价了203例疑似IPF患者的HRCT，为每个基于指南的 HRCT 类别分配可能性评分（每个0-100%，总和100%），然后进行SOFIA 评分。

结果显示，SOFIA 改善了所有观察者(不包括ILD放射科医生)的诊断一致性（加权kappa）：UIP 概率评分 (0.67 vs 0.71，p=2.1x10^-5) 、基于指南的诊断 (0.50 vs 0.61，p=2.8x10^-16) 、INBUILD试验中的UIP分类（UIP/很可能UIP vs 不确定/替代诊断） (0.42 vs 0.56，p=7.1x10^-19)。放射科医生的 UIP 概率评分的预后（死亡率）准确性良好（n=116，C指数=0.60），并且随着SOFIA的加入而提高（C指数=0.63，p= 3.6x10^-12）(表1)。由此可见，在肺纤维化中，AI深度学习辅助的加入可提高 HRCT 的诊断一致性和预后准确性¹²。

历年来，有关循环生物标志物预测ILD预后的研究都是ERS大会热点。来自INBUILD试验的事后分析，确定了可能与PPF患者预后较差相关的基线循环生物标志物，共纳入331例接受安慰剂治疗的PPF患者。结果发现，较高的基线s-ICAM（炎症标志物），KL-6、SP-D、CA-125和CA19-9（上皮损伤标志物）以及C5M、C6M和MMP-7（ECM转换标志物）水平与52周内FVC下降率较高相关(图4)。较高的基线s-ICAM、SP-D、CA-125、CA19-9和 CRPM 水平与52周内 ILD 进展（FVC占预计值%的绝对下降≥10%）或死亡风险增加相关(图5)。在整个试验中，较高的 s-ICAM 基线水平与死亡风险增加相关¹³。

注释：BGM，MMP降解的双链蛋白聚糖；C1M，MMP-2/9/13降解的胶原蛋白1；C3M，MMP-9降解的胶原蛋白3；C5M，MMP-2/9降解的胶原蛋白5；C6M，MMP-2/9降解的胶原蛋白6；EL-NE，中性粒细胞特异性弹性蛋白片段；CRP，C-反应蛋白；CRPM，MMP-1/8降解的C-反应蛋白；KL-6，涎液化糖链抗原-6；IL-8，白细胞介素-8；MMP-7，基质金属蛋白酶-7；Pro-C3，III型原胶原N端前肽；Pro-C6，VI型原胶原N端前肽；s-ICAM，可溶性细胞间黏附因子；SP-D，表面活性蛋白-D；CA：糖类抗原。

IPF是一种会导致呼吸衰竭和死亡的慢性进展性疾病，预后差。在临床试验中，抗纤维化治疗(AFT)可减缓疾病进展，但其对生存期的影响尚不明确。来自英国的一项回顾性、单中心研究，评估了真实世界中AFT的生存获益，共纳入2007年至2020年间的412例 IPF 患者（155例未接受AFT治疗，257例接受AFT治疗）。结果显示，IPF治疗组的中位生存期显著高于未治疗组（1138(IQR 1018-1257) vs 985(IQR 780-1189) 天，p=0.042¹⁴(图6)。

目前仅有两种抗纤维化药物获批治疗IPF，亟需新的兼顾疗效和安全性的创新药物¹⁵， BI 1015550是一种选择性的磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，目前正在IPF和PPF患者中进行研究。在IPF患者中开展的II 期试验数据已经表明，BI 1015550在12周内阻止了FVC的下降¹⁶(图7)。

本次大会发布了一篇关于BI 1015550的口头报告，使用II 期试验获得的血液样本，研究了BI 1015550 对IPF患者基因表达谱的影响，以及基因表达变化与 FVC 变化的相关性¹⁷。结果发现，BI  1015550对纤维化相关的基因表达有微弱但显著的影响（P<0.01），无论是否接受背景抗纤维化治疗，纤维化相关基因表达的变化与FVC自基线的变化存在显著相关性 (图8)。

PDE4抑制的抗炎潜力是公认的，本次大会中一项关于BI 1015550的基础研究，探讨了其在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中的活性，分析大鼠肺组织的转录谱，并在人体外模型中对纤维化标志物进行了验证。结果显示，BI 1015550治疗改善了功能参数，可使肺容量改善31%，组织密度降低64%，骨桥蛋白（OPN）表达降低49%。NGS分析显示，BI 1015550 在很大程度上逆转了博来霉素诱导的转录变化，并经人体外模型得到了验证，表明BI 1015550对纤维化肺重塑有积极影响¹⁸。

尼达尼布在IPF和PPF患者中开展的安慰剂对照临床试验表明，尼达尼布治疗与死亡率的数值降低有关，但并没有观察到组间的显著差异。为此，W. Wuyts等开展了一项荟萃分析，使用5项研究（TOMORROW试验、INPULSIS-1和-2试验、IIIb期试验 [NCT01979952]和INBUILD试验)的数据，涉及2007例患者，评估了尼达尼布治疗对IPF和PPF患者死亡风险的影响。结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布降低了以下风险：死亡 (HR 0.72；95%CI：0.53，0.97) 、急性加重(HR 0.41; 95%CI：0.24，0.70)、急性加重或死亡(HR 0.62；95%CI：0.48，0.81)(图9)。由此可见，在IPF/PPF患者中进行的临床试验中，尼达尼布在降低死亡率和急性加重风险方面具有一致的效果¹⁹。

尼达尼布治疗PPF患者的疗效和安全性已在INBUILD试验中证实。为了评估尼达尼布治疗的长期耐受性和安全性，完成INBUILD试验的患者进入了开放标签扩展试验(INBUILD-ON)。研究表明，尼达尼布在INBUILD-ON中的安全性与INBUILD中报告的一致，腹泻是最常见的不良事件（AE），FVC的变化与INBUILD试验中观察到的FVC下降率一致，支持尼达尼布用于PPF患者的长期治疗²⁰。

来自英国26 个中心的真实世界全国性研究，共纳入2021年11月17日至2022年9月30日期间开始使用尼达尼布的1120例PPF患者。研究发现，开始尼达尼布治疗的患者中，最常见的诊断是HP、RA-ILD、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)和未分类的ILD²¹(图10)。尼达尼布在英国广泛用于PPF的治疗，通常与免疫调节治疗联合使用。

参考文献：

审批号：SC-CN-14572

有效期至：10/29/2025

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