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HER2扩增/过表达在转移性结直肠癌（mCRC）中发生频率约为2.2%-9.5%，是结直肠癌潜在治疗靶点之一。目前mCRC抗HER2治疗的研究主要针对后线治疗，整体客观缓解率（ORR）在10%~52.2%之间，无进展生存期（PFS）为2.9-8.2个月。然而，对于HER2 IHC 2+/FISH阴性患者的疗效却差强人意。本期，浙江大学医学院附属第二医院陆德珉医生、董彩霞医生为我们分享1例HER2 IHC 2+/FISH阴性、二线治疗进展后的直肠癌术后伴腹壁、髂血管旁淋巴结转移患者，采用维迪西妥单抗联合贝伐珠单抗治疗4周期后获得部分缓解（PR）。让我们跟随浙江大学医学院附属第二医院袁瑛主任的点评，详细解读这一令人深思的病例，探讨HER2 IHC 2+/FISH阴性mCRC患者治疗策略。
病例分享
董彩霞 医生
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任医师，临床医学博士
浙江省医学会分会胃癌学组委员
医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会青年委员会副主任委员
北京癌防治学会胃癌防治专业委员会
浙江省老年医学分会缓和医疗安宁疗护学组委员
浙江省肿瘤诊治质控中心癌痛专家委员会委员
基本情况
72岁男性患者，因“便血、便秘1年”于2021年6月就诊我院，既往史无殊，否认肿瘤家族史。
辅助检查
外院肠镜：距肛5-8cm见一直肠占位，占据约2/3肠腔，表面糜烂出血，中央凹陷伴覆白苔及污秽苔，考虑直肠癌，病理：中高分化腺癌，pMMR。
直肠MRI（2021-6）：直肠癌（T3aN2bMx），肿瘤下极距肛下缘3cm。环周切缘（-） ，壁外血管侵犯（-），肛管侵犯（-）。
肝脏MRI（2021-6）：肝VIII段结节，结合病史转移瘤待排。
腹部CT（2021-6）：直肠下段肠壁增厚，考虑癌。
胸部CT未见明显转移灶。
入院查体及化验
ECOG 0分，NRS 0分。腹部软，无压痛反跳痛，听诊肠鸣音略活跃。肛门指检：进2cm可及肿块，环肠半圈，活动度可，指套染血。血常规、肝肾功能、肿瘤标记物未见明显异常。
诊断
直肠癌（T3aN2b，pMMR），肝脏转移灶待查
治疗经过
MDT讨论：患者诊断T3aN2bM0，肝脏病灶倾向慢性炎症病变，直肠癌有新辅助放化疗指征，肝脏病灶定期复查。
新辅助放化疗
2021-07-06至2021-08-09：行新辅助放化疗，结束后XELOX化疗2疗程。
2021-10复查直肠MRI：较前（2021-06-21）肿块有所缩小（T2N0Mx），肿瘤下极距肛下缘4.8cm，环周切缘（-），壁外血管侵犯（-），肛管侵犯（-）。
手术切除
2021-10：外院行“直肠癌MILES术”
术后病理：肿瘤大小：2*1*0.5cm；组织学类型：腺癌，非特殊型；组织学分级：中分化
浸润深度：浸润至固有肌层；切缘：上下切缘阴性，环周切缘阴性；淋巴-血管侵犯：未见
神经侵犯：阳性；区域淋巴结：0/12阳性。（肠系膜）1只、（肠周上组）2只、（肠周中下组）9只淋巴结未见癌转移。癌结节合计0个。pTNM（AJCC第8版）：ypT2N0Mx。术前放化疗疗效评估（AJCC第8版）：TRG2。
免疫组化结果：HER-2 2+ >50%。MLH1存在，PMS2存在，MSH2存在，MSH6存在，Ki-67 90%+
基因检测：KRAS G12D突变，MSS，TMB-L。HER-2 FISH阴性。
术后治疗
术后XELOX化疗6次，末次时间：2022-03月底。期间复查无殊。
2022-5：CEA升高，外院PET-CT示左髂血管旁淋巴结转移。
2022-7-11盆腔磁共振：左侧髂血管旁淋巴结转移。
二线治疗
2022-07至2022-12：行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗8次，后因新冠暂停。复查：左侧髂血管旁淋巴结转移较前缩小，疗效评价缩小SD；
2023-07：CEA升高至75ng/mL；
2023-07全身PET/CT显像：前腹壁多发结节糖代谢异常增高，考虑转移；左侧髂血管旁多发结节样糖代谢增高灶，考虑淋巴结转移可能；
2023-08腹部CT：前下腹壁多枚转移瘤，较前片（2023-6-29）明显增大。
三线治疗
2023-08-21至2023-12-13：行维迪西妥单抗150mg+贝伐珠单抗300mg靶向治疗7疗程（参与临床试验：“维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合贝伐珠单抗治疗标准治疗失败、HER2表达的晚期结直肠癌:一项单臂、非随机、单中心II期探索性临床研究”）
治疗4疗程后，评效PR；7疗程后，评效PD。
病例点评
袁 瑛 主任
浙大二院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医·优秀风范奖（2019年）
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
对于不可切除转移性结直肠癌，治疗须基于分子分型制定个性化全程管理策略。该患者为KRAS G12D突变、HER-2 IHC 2+ /FISH阴性、微卫星稳定（MSS）型直肠癌，目前晚期肠癌抗HER2治疗的研究主要针对后线治疗，缺乏一线治疗的证据。这例KRAS突变型患者通过新辅助放化疗后，获得根治性切除机会，术后行Xelox方案化疗，但非常遗憾，辅助治疗结束2个月后新发转移病灶，患者进入二线治疗。二线给予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗，再次进展后三线治疗中采用抗HER2治疗策略（维迪西妥单抗+贝伐珠单抗），并在4疗程后获得PR，PFS达到4月余。
值得注意的是，该患者为HER-2 IHC 2+ /FISH阴性，既往研究数据中，虽然对于mCRC抗HER-2治疗，双靶联合及ADC类药物等策略取得了不错疗效，然而对HER-2 IHC 2+ /FISH阴性人群的疗效却不尽如人意。如DESTINY-CRC01研究显示，T-DXd/DS-8201在HER-2 IHC 2+ /FISH阴性mCRC患者中（B组15例患者），ORR为0，PFS仅有2.1个月，OS为7.3个月。本例患者通过维迪西妥单抗联合贝伐珠单抗治疗后实现疗效PR，PFS较DESTINY-CRC01研究中B组的mPFS延长近2倍，这无疑为HER-2 IHC 2+ /FISH阴性mCRC治疗带来了新的获益曙光，有望成为此类患者治疗的有力武器。
随着肿瘤精准治疗的不断发展，患者临床管理愈发精细化，mCRC抗HER2治疗的获益人群可能也需进一步细分，对于HER2高水平扩增和低水平扩增患者，或需采取不同的治疗方案或联合治疗策略，以实现患者最大化获益。目前，一项“维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合贝伐珠单抗治疗标准治疗失败、HER2表达的晚期结直肠癌：一项单臂、非随机、单中心II期探索性临床研究”正在开展中，期待这一研究结果未来会为晚期结直肠癌抗HER2治疗带来更多新的选择。也相信随着更多药物的研发，更多联合治疗策略的探索，将不断为HER2扩增型mCRC治疗添砖加瓦，助力患者全程管理。
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