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目前免疫单药或联合治疗已经成为晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，可以为20%~30% 晚期NSCLC患者带来长生存获益，但仍存在未被满足的临床需求。为进一步改善NSCLC患者的生存，扩宽免疫治疗获益人群，免疫治疗新的获益模式还在继续探索中。2023ESMO会议中免疫治疗依然是探索热点，另外关于ADC类、双抗类和免疫通路其它有前景的靶点相关研究也有颇多进展。本文请到对ESMO大会中晚期NSCLC免疫治疗进展及未来发展方向进行介绍。
精益求精——免疫治疗热点探索
晚期驱动基因突变阴性NSCLC免疫治疗
随着新药研发的加速，免疫治疗赛道愈发拥挤，与标准一线治疗方案头对头的比较是证实药物有效或非劣性疗效的有力证据。全球、随机、双盲II期研究PERLA，旨在评估在晚期非鳞NSCLC患者中Dostarlimab (dostar)或帕博利珠单抗联合化疗的有效性和安全性。两组中位总生存（mOS）分别为19.4和15.9个月，后者和KEYNOTE-189研究mOS数值存在差异，中位缓解持续时间（mDoR）为12.4和14.4个月，该研究细节有待进一步披露。
免疫治疗在深度和广度上继续探索
耐药后治疗
随机Ⅲ期SAPPHIRE研究评估了Sitravatinib(选择性激酶抑制剂)与纳武利尤单抗联合治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的非鳞NSCLC患者的情况。该研究旨在比较研究药物联合纳武单抗与多西他赛在该患者群体中的疗效，结果显示，Sitravatinib联合纳武利尤单抗并未能改善患者的OS、PFS和ORR。
MORPHEUS是一项全球、开放标签、随机Ib/Ⅱ期临床研究，纳入了PD1/L1免疫经治EGFR/ALK野生型NSCLC患者的队列2MORPHEUS-lung中期分析结果显示，Atezo + bev和Doc组的ORR分别为18%和16%，可能是免疫经治晚期NSCLC的可选治疗策略。
KRAS突变人群
Ⅱ期KRYSTAL-7研究评估了阿达拉西联合帕博利珠单抗一线治疗KRASG12C突变晚期NSCLC的有效性和安全性，但该有效率数据十分令人鼓舞，期待后续结果的公布。
另一项研究探索了KRASG12C抑制剂MK-1084±帕博利珠单抗的疗效和安全性。结果显示，在KRASG12C突变实体瘤经治患者（MK-1084单药）和KRASG12C突变NSCLC初治患者（MK-1084+帕博利珠单抗）中，都显示出抗肿瘤活性。
EGFR/ALK突变人群
随机、开放标签、多中心Ⅲ期研究ATTLAS,KCSG-LU19-04比较了atezolizumab/bevacizumab/paclitaxel/carboplatin(ABCP)+atezolizumab/bevacizumab维持，和单纯化疗用于EGFR或ALK突变经治NSCLC患者，两组的ORR分别为69.5%和41.9%(P <0.001)，中位PFS为8.48个月和5.62个月（HR 0.62 [0.45-0.86], P=0.004），PD-L1表达越高，PFS获益越显著（PD-L1≥1%, ≥10%和≥50%患者PFS的HR分别为0.47, 0.41和0.24。但两组的OS无明显差异(20.63个月和vs. 20.27个月，HR 1.01 [0.69-1.46], P=0.975)。该研究达到了主要研究终点，四药联合改善经治EGFR或ALK突变经治NSCLC患者的PFS，但是OS无显著改善，其对临床的意义可能有待商榷。
高龄患者并非帕博利珠单抗免疫治疗禁忌人群
一项开放标签、多中心观察性真实世界研究评估了帕博利珠单抗单药或联合治疗在老年（＞75岁）NSCLC患者的药代动力学，显示有效率为47.5%，mPFS和mOS分别为8.0个月和19.0个月，不良反应和既往报道一致，无新发不良反应事件。虽然老年患者通常意味着更差的PFS，但高龄并非免疫单药或联合治疗的禁忌，临床应该根据实际情况选择更有利于患者的治疗方案。
宋启斌教授视频
宋启斌教授
武汉大学人民医院
免疫单药或联合治疗是驱动基因阴性晚期NSCLC的主要治疗策略，免疫治疗“拖尾效应”为患者带来了生存获益和生活质量改善。KEYNOTE-024/042研究单药治疗长期随访数据显示，PD-L1 ≥ 50%转移性NSCLC患者的5年生存率为31.9%，PD-L1 ≥1%中国人群的5年生存率约为20%，KEYNOTE-189/407研究显示全人群（无论PD-L1的状态）免疫联合治疗获得了约20%的5年生存率。基于上述研究，免疫单药或联合治疗已经获批用于晚期NSCLC的一线治疗方案。为进一步改善晚期NSCLC的生存，新靶点药物的研发和联合治疗是未来的探索方向，如目前正在临床研究阶段的靶向HER2、HER3和TROP2等的ADC药物；其次，多免疫检查点抑制剂的联合应用，如TIGIT、CTLA-4、TIM-3等；再者，寻找到精准免疫治疗疗效预测的Biomarker至关重要。
中国非鳞NSCLC患者EGFR突变比例较高，标准一线为靶向单药或联合，但耐药不可避免，免疫治疗在该类人群的疗效如何？ORIENT-31研究显示，免疫联合化疗和抗血管生成治疗可以改善EGFR-TKI治疗失败后患者的PFS，是该类人群的可选治疗策略。但IMpower151研究显示免疫联合化疗和抗血管生成四药联合并未成功改善中国人群的PFS，未重复IMpower150结果。ATTLAS研究则显示，免疫联合化疗和抗血管生成四药联合对比单纯化疗用于EGFR或ALK突变经治NSCLC患者，PFS分别为8.48个月和5.62个月（P=0.004）。因此，免疫在驱动基因突变患者的治疗仍有待进一步探索，尤其是抗血管生成药物在其中的作用。免疫和靶向的联合治疗在其他靶点如KRASG12C等也取得了阳性结果，大量的临床研究也正在探索更优的治疗方案。
本次ESMO对于免疫治疗在老年晚期肺癌患者也做了相关探索，结果显示无论免疫单药或联合治疗均可改善高龄患者的生存，并且安全性并未超过预期，提示，高龄患者也是免疫治疗的适宜人群。对于免疫治疗后耐药患者，免疫联合贝伐珠单抗治疗较单纯化疗有效率更高，免疫联合多靶点抗血管生成药物的研究目前正在探索中，期待相关临床研究结果的公布，为患者带来更多的治疗选择。
未来可期——ADC、双抗药物及新联合、新靶点进展
不同靶点ADC药物疗效初现
ADC类药物仍是今年ESMO会议的热点话题，ESMO大会的“主席专题讨论会”以LBA的形式重磅发布了Ⅲ期TROPION-Lung01研究的首份报告，这是晚期NSCLC ADC药物首个领域覆盖全人群（鳞癌、非鳞癌）的Ⅲ期临床试验。结果显示，Dato-DXd组在治疗有或无驱动基因突变的局部晚期或转移性NSCLC经治患者的PFS明显优于化疗组，中位PFS分别为4.4个月 vs 3.7个月（HR，0.75；95% CI，0.62-0.91；P=0.004），两组的ORR分别为26.4% vs 12.8%。进一步分析提示，非鳞癌亚组中观察到更长的中位PFS，分别为5.6个月 vs 3.7 个月，延长2个月PFS、降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）。TROPION-Lung05进一步探索了Dato-DXd在伴有AGA晚期NSCLC患者的疗效，其ORR也达到了35.8%。多项研究聚焦HER2和HER3 ADC，HERTHENA-Lung01研究评估了HER3-DXd在经治晚期EGFR突变NSCLC患者的颅内有效性和安全性，BICR确认的ORR（cORR）为20%，既往未接受脑部放疗的患者的cORR高达37%，DESTINY-Lung01和DESTINY- Lung02的荟萃分析也证实了HER2-Dxd的颅内有效性。不仅是肺癌，其他实体瘤也捷报频传，如DESTINY-PanTumor02、DESTINY-PanTumor01等在实体瘤展现了令人鼓舞的疗效。其他ADC的偶联药物靶点包括PTK7、Nectin-4和B7-H4，NCT04189614研究评估了PTK7-ADC在PTK7表达的复发NSCLC的疗效，总体人群ORR为19.6%，mPFS为5.3个月，EGFR WT, PTK7 ≥90% / ≥2+非鳞非小细胞肺癌的ORR达到30%, mPFS为5.5个月。
多靶点免疫检查点抑制剂的联合应用
免疫联合在更多的免疫检查点进行探索，包括PD-1/L1与TIM-3、TGF-β、TIGIT的联合，靶向EGFR、MET、HER2和 HER3等的双特异性单克隆抗体。一项Ib/II 临床研究（NCT04856774）评估了SHR-1701 (PD-L1/ TGF-bRII 双特异性抗体)联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的有效性和安全性，初治GC/GEJC、经治GC/GEJC和非鳞NSCLC患者的ORR 分别为21.1%, 33.3%和10.0%，初步展示了其有效性。PAPILLON、MARIPOSA-2、MARIPOSA研究也取得了阳性结果，均可改善对应人群的生存。
探索新的免疫治疗靶点
除常见的上述靶点外，部分早期临床研究在该领域进行了探索，如LAG-3、ENPP1、肿瘤疫苗、gal-3、CCR2/STING和AXL等。以LAG-3为例，本次ESMO靶向LAG-3的TACI-002更新了OS数据，数据显示无论PD-L1的表达状态，Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3）联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC患者的mOS可达22.6 [14.9-35.0]个月，INSIGHT 003研究则显示Eftilagimod alpha联合化疗一线治疗转移性肺腺癌的ORR为67%， 但上述研究均为I/II期临床研究，其有效性和安全性数据有待Ⅲ期临床研究的进一步证实，但也带来了新的希望。
赵军教授视频
赵军教授
北京大学肿瘤医院
ADC类药物是一种新型治疗药物，可结合不同的靶点，兼具免疫治疗的优势，未来发展前景好。从早期数据看，ADC药物在驱动基因阳性，特别是EGFR突变的患者中呈现了较为喜人的结果。SKB264治疗EGFR-TKI耐药患者的中位PFS接近12个月；Dato-DXd等ADC药物也在二线治疗中展现出优于传统化疗的PFS获益，但仍需要更多大样本的随机对照研究数据作为支持。本次ESMO大会中有相关TROP-2 ADC的研究报道，期待这些数据可以为临床治疗带来新选择，同时也期待更多的ADC药物可以应运而生。
目前针对驱动基因突变的多个靶点均有其相应的靶向药物，比如针对KRAS靶点的一些靶向药物，其缓解率并不十分理想，导致临床应用中医生往往信心不足。KRYSTAL-7研究作为一项开放标签的II期临床试验，采用adagrasib+帕博利珠单抗治疗携带KRASG12C突变的初治晚期NSCLC患者，在PD-L1 TPS≥50％的受试者中，经确认的ORR达到63％，中位PFS尚未达到，期待后续研究结果的公布。对于EGFR突变，如何克服靶向耐药问题仍是关注的重点。本次ESMO会议报道的MARIPOSA-2研究，Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）+拉泽替尼+化疗为奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC带来较好的效果，可见四药联合方案可改善PFS，但获益有限，仍需要大样本或更多研究数据作为临床应用的参考。Amivantamab联合化疗治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC患者也取得较好的结果，中位PFS达11.4个月，ORR为73%。同时，联合用药的药物毒性与经济负担也是需要考量的问题。本次会议还有免疫耐药后的治疗方案探索，期待这些结果为临床提供更多选择。
燕翔教授视频
燕翔教授
北京大学人民医院
TROP2在NSCLC患者中表达水平较高，TROP2靶向药物可覆盖较多患者群。TROP2的获益人群非常广泛，其疗效发挥并不依赖于TROP2蛋白的表达状态和基因突变情况，而是所有患者群都可以看到获益，尤其是对于重度经治驱动基因突变阳性的患者，TROP2 ADC类也是一个很好的治疗选择。同时临床数据中也显示了可靠的安全性。作为TROPION系列研究的中心之一，实际临床中确实观察到TROP2 ADC治疗患者的临床获益，而且不良反应可控。对于患者来说，TROP2 ADC是非常值得期待的药物，可能是继免疫治疗后肺癌治疗领域的下一类非常值得关注的药物。
目前在研新靶点非常多，很难一言以蔽之，哪些靶点更值得关注。但对于个体化精准治疗来讲，如何给合适的患者在合适的治疗阶段使用合适的药物，是临床医生更应该在临床实践中加以思考的问题。除了晚期患者，越来越多的围术期患者也可以从免疫治疗、靶向治疗中获益，ADC/双抗等新型治疗药物的探索可能也会从晚期患者转移至早期患者。未来，作为医生，更加关注新靶点相关的新药物如何更快更合理的应用到围术期患者中，实现肺癌患者的早诊、早治，为患者提供更多治疗选择和生存获益，以期达成“健康中国2030规划纲要”中提到的肺癌的总体死亡率降低15%的目标。
宋启斌 教授
一级主任医师/教授/博士研究生导师
武汉大学人民医院肿瘤中心 主任 兼肿瘤学教研室主任
第五届“国之名医”---卓越建树专家
国家卫健委医政医管局《肺癌诊疗指南》专家组成员
国家癌症中心肺癌质控专家
中华医学会继续医学教育教材《肺癌》分册副主编
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 副主任委员兼总干事
世界华人肿瘤医师协会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO老年肿瘤专委会副主委，肺癌、大数据专委会常委
中国抗癌协会肺癌、科普、肿瘤多学科诊疗专委会常委
湖北省“323”肺癌质控专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）理事长兼肺癌专委员会主任委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会主任委员
武汉癌症康复会会长兼党委书记
赵军 教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任
主任医师，副教授，硕导
肿瘤内科教研室主任
伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会 肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会 肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
燕翔 教授
北京大学人民医院肺癌中心副主任
博士、副主任医师、副教授、硕导
中国研究型医院学会肿瘤学专业学会 委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业学会 委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）青年委员会 委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）翻译小组 组长
中国肿瘤临床学会（CSCO）临床数据专业委员会 委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
MDACC访问学者
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