本文作者：孟雪 山东省肿瘤医院

目的:通过11 C-PD153035PET/CT分子影像检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤组织的表皮生长因子受体（EGFR）状态,为EGFR靶向治疗患者的选择与疗效评价等提供新型、有效的影像学手段。方法:经组织学确诊的21例晚期NSCLC患者（ⅢB～Ⅳ期）,接受EGFR靶向治疗（厄罗替尼）前1周内行11 C-PD153035PET/CT检查,测定其基准参数最大标准摄取值（SUVmax）。口服厄罗替尼150mg/d,服药6周再次行11 C-PD153035PET/CT检查,获取治疗早期的SUVmax并评价疗效。ROC曲线确定治疗有反应和无反应者的SUV最佳界值。结果:治疗前SUVmax能够预测患者生存,高代谢组（SUVmax>2.46）的中位生存期（11.7个月）与低代谢组（SUVmax≤2.46）中位生存期（4.9个月）之间差异有统计学意义,P=0.004。21例患者治疗前与治疗6周时SUVmax值比较差异无统计学意义,t=1.31,P=0.209。结论:11 C-PD153035作为一种新型示踪剂,通过PET/CT分子影像来检测晚期NSCLC肿瘤组织的EGFR状态,为EGFR靶向治疗的患者筛选和预后预测提供可能。

非小细胞肺癌分子靶向治疗中研究较多的是以厄罗替尼和吉非替尼为代表的表皮生长因子受体氨酸激酶抑制剂。大规模的临床试验发现，不同患者对ＥＧＦＲ－ＴＫＩ的敏感性差异很大，有研究推荐ＥＧＦＲ基因突变检测作为选择ＴＫＩ治疗的重要指标之一，然而目前的手段均为有创性检测^［1-3］。随着分子靶向治疗的深入，多种ＴＫＩ被合成，与此同时以ＴＫ为前体标记核素作为肿瘤ＥＧＦＲ示踪剂的研究逐渐增加。11Ｃ－ＰＤ153035是目前研究最为成熟的小分子显像剂，本研究试图分析11Ｃ－ＰＤ153035ＰＥＴ／ＣＴ能否监测ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治疗的动态变化和预测疗效，从而提供无创性、可重复性、新型有效的影像学手段。

1 对象和方法

1.1 病例选择及一般资料

入组条件：经病理确诊的晚期ＮＳＣＬＣ患者；有可测量的局部病灶或转移病灶；既往接受一线或二线化疗失败；无其他肿瘤病史；患者每日固定时间口服150ｍｇ厄罗替尼（Ｒｏｃｈｅ，批号：Ｈ20060108）１次，如出现疾病进展或不可耐受的毒副反应则停药；口服厄罗替尼前１ 周内和第６ 周时分别行11Ｃ－ＰＤ153035ＰＥＴ／ＣＴ显像，记录其最大标准摄取值；患者签署知情同意书。选取2008－06－2009－05山东省肿瘤医院收治的符合入组条件的患者21例。男8例，女13例。年龄39～79岁，中位年龄62岁。根据1997年ＷＨＯ肺癌分期，ⅢＢ期1例，Ⅳ期20例。腺癌15例，鳞癌6例。

1.2 ＰＥＴ／ＣＴ扫描及图像分析

利用ＰＥＴ／ＣＴ、回旋加速器、ＰＤ153035合成模块等扫描设备及Fusion1.0.43图像融合软件。检测前患者经肘静脉注射显像剂11Ｃ－ＰＤ153035（280.3±113.6）ＭＢｑ，患者立即平卧于检查床上，先采集ＣＴ图像（80ｍＡ，140ｋＶ，层厚５ｍｍ），然后从颈部开始依次进行ＰＥＴ图像采集，每床位长度为15ｃｍ，共采集2个床位，范围为从颈部至胸部。使用Ｘｅｒｉｓ工作站对ＰＥＴ 图像进行重建，使用最大迭代法（128×128像素，层厚4.25ｍｍ），将ＰＥＴ图像与ＣＴ图像进行同机融合。采用ＰＥＴ横断面的图像进行放射性活度和ＳＵＶｍａｘ计算，在每一脏器的最大放射性活度横断面进行感兴趣区勾画，勾画直径为15ｍｍ，根据以下公式进行ＳＵＶｍａｘ的计算。

1.3 疗效评价及随访

治疗开始前常规做螺旋ＣＴ增强扫描，记录肿瘤病灶的位置、大小和数量。治疗６周复查ＣＴ，根据治疗前后的ＣＴ观察肿瘤灶的变化，并采用实体瘤疗效评价标准（ＲＥＣＩＳＴ1.0版本）进行疗效评估，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ）。此后每３个月复查ＣＴ进行随访，所有患者均接受随访直至死亡，中位随访时间为4.9个月。

1.4 统计学方法

应用ＳＰＳＳ13.0软件进行统计学分析。两组患者间的比较采用ｔ检验。生存分析采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法，差异比较采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验。双侧检验，检验水准α＝0.05

2 结果

2.1 治疗前和治疗６周时ＳＵＶｍａｘ的变化所有患者均接受了治疗前11Ｃ－ＰＤ153035ＰＥＴ／ＣＴ扫描。其中5例患者由于疾病进展治疗开始后６周未行第２次11Ｃ－ＰＤ153035ＰＥＴ／ＣＴ扫描。根据文献^［４］ＳＵＶ降低25％作为治疗代谢反应的最佳界值，治疗６周时代谢有反应组和无反应组各为８例患者。代谢反应组治疗６周时ＳＵＶｍａｘ比治疗前降低了（36±3）％，而无反应组的ＳＵＶｍａｘ增加了（31±16）％。此外，21例患者治疗前与治疗６周时ＳＵＶｍａｘ差异无统计学意义，ｔ＝1.314，Ｐ＝0.209。

2.2 疗效与患者生存评价

将最佳疗效评价时16例患者分为有反应组（ＰＲ＋ＳＤ）和无反应组（ＰＤ），利用ＲＯＣ曲线分析获得治疗前ＳＵＶｍａｘ早期疗效评价的最佳界值为2.46，曲线下面积为0.813±0.126，敏感度和特异度分别为87.5％和80.0％。15例治疗前ＳＵＶｍａｘ＞2.46的患者中，14例（93.3％）最佳疗效评价时为治疗有效；而６例治疗前ＳＵＶｍａｘ低于2.46的患者中，只有2例（33.3％）评价为有效，χ2＝20.3，Ｐ＝0.016。截至2010－10－01已有18例患者死亡，１年生存率为23.8％。治疗前ＳＵＶｍａｘ最佳界值能够预测患者生存，高ＳＵＶｍａｘ组的中位生存期（11.7个月）与低ＳＵＶｍａｘ组（4.9个月）之间差异有统计学意义（Ｐ＝0.004），然而治疗６周ＳＵＶｍａｘ最佳界值不能预测患者生存，Ｐ＝0.667。此外治疗前ＳＵＶｍａｘ最佳界值能够区分治疗有效患者的无疾病进展生存期，Ｐ＝0.005。

３　讨论

分子影像是在活体上从分子水平研究细胞功能、代谢以达到疾病诊断、疗效判定和新药研制的全新领域。分子影像利用分子探针结合胞内特定靶分子，体外利用ＰＥＴ／ＣＴ等探测成像，具有高特异性、高灵敏度和高分辨率的优点，能无创性提供定位、定性和定量资料。恶性肿瘤细胞表达的高密度ＥＧＦＲ或胞内高活性ＴＫ不能为传统影像技术识别，而分子影像技术的进步则为无创性评估这一变化提供了可能。喹唑啉衍生物是现阶段ＥＧＦＲ分子显像研究中的热点，现有ＥＧＦＲ靶向治疗药物的分子结构均属于小分子苯胺喹唑啉类，此类小分子可竞争性结合ＥＧＦＲ胞内区ＡＴＰ结合位点，抑制ＥＧＦＲ的ＴＫ 活性^［５］。因此，放射性核素标记的喹唑啉类分子探针可通过直接结合ＥＧＦＲ胞内区ＴＫ，检测ＴＫ的活性，从而能反应肿瘤细胞的ＥＧＦＲ活性状态，在预测ＴＫＩ类靶向治疗疗效及患者筛选中具有重要的优越性。ＰＤ153035是目前研究最为成熟的小分子喹唑啉类显像剂。Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ等^［６］最早研究了11Ｃ－ＰＤ153035作为ＰＥＴ示踪剂的可能性。进一步的研究结果显示，11Ｃ－ＰＤ153035在体外可被肿瘤细胞快速摄取，且摄取量与肿瘤细胞的ＥＧＦＲ蛋白表达水平正相关；在小鼠模型中的初步研究则证实了11Ｃ－ＰＤ153035可在移植瘤内蓄积。Ｗａｎｇ等^［７］研究了11Ｃ－ＰＤ153035在兔及荷瘤裸鼠经静脉注射后被快速血浆清除，放射活性迅速分布于动物的肝、胆、肾、膀胱及消化道，11Ｃ－ＰＤ153035的肿瘤内摄取与肿瘤细胞的ＥＧＦＲ蛋白表达水平正相关。在进一步构建的大鼠Ｃ６胶质瘤动物模型中的研究证实，11Ｃ－ＰＤ153035可在移植瘤内蓄积，能用于ＰＥＴ／ＣＴ显像，获得的图像可用ＲＯＩ技术进行半定量分析。Ｌｉｕ等^［８］进一步研究了11Ｃ－ＰＤ153035经静脉注射后在人体血液内被快速清除，主要由肝、肾排泄，血池本底低。ＮＳＣＬＣ肿瘤组织对11Ｃ－ＰＤ153035呈高摄取状态，11Ｃ－ＰＤ153035能有效反映在体肿瘤组织的ＥＧＦＲ蛋白表达水平，有望成为适合临床推广应用于ＮＳＣＬＣ的ＥＧＦＲ分子显像剂。本研究结果显示，不同患者的肿瘤组织对11Ｃ－ＰＤ153035的摄取差异较大，示踪剂的特异性摄取主要源于与肿瘤细胞对11Ｃ－ＰＤ153035的摄取，11Ｃ－ＰＤ153035是肿瘤细胞ＥＧＦＲ的特异性示踪剂。靶向治疗前ＳＵＶｍａｘ能够预测患者的生存期和患者的无疾病进展时间。

随着分子显像和分子探针的发展，ＥＧＦＲ分子影像已逐步走近临床，虽然这些技术尚未常规应用，但却有从根本上改变ＮＳＣＬＣ患者诊断、治疗和疗效监测的可能。放射性核素11Ｃ标记的ＰＤ153035能在ＮＳＣＬＣ患者肿瘤组织内特异性积聚，探针在体内分布特点适合作为ＰＥＴ使用的肺癌的分子显像剂，为指导晚期ＮＳＣＬＣ患者的靶向治疗奠定了基础。

放疗在早中期非小细胞肺癌治疗中地位

本文作者：傅小龙 上海交通大学附属胸科医院

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，不管早期还是在晚期NSCLC临床治疗中，其治疗模式近年来均显示出明显的改变。这些改变一方面给患者提供了更大的选择空间，另外也使得部分患者从这些治疗模式的改变中带来了生存疗效提高。

本文所提及的早中期是指临床分期为I期和部IIIa（N2）患者（N2是指同侧纵隔淋巴结转移）。以下就这些期别患者的临床治疗中，放疗地位做一介绍。

一 、 立体定向放射治疗（SBRT）在I期NSCLC治疗 中地位得到进一步明确

1、SBRT的定义

采用外照射技术，分1到数次，将放射线高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上，从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。

治疗I期NSCLC具有以下特点：采用确切的体位固定技术，比如立体定位框架对患者进行体位固定；采用各种呼吸干预技术，减少呼吸运动对治疗的影响 计划设计采用多个非共面射野，形成更加分散的射线剂量分布；每次治疗前对患者体位进行验证，增加治疗的精确性。SBRT技术正是建立在这些技术之上，采用累及野照射原则，通过减少治疗分次、明显增加单次放疗剂量，克服了采用常规分割技术进行剂量递增的不足，逐渐开始应用于临床，成为早期NSCLC的一种治疗手段。

2、SBRT治疗I期NSCLC的地位

近年来有相当多的临床资料从以下几个方面支持SBRT在I期NSCLC中地位如下：

1）可以作为不能手术或拒绝手术患者的标准方法，对于这些患者不能再采取过去的常规分割放疗时间剂量分割模式进行临床实践。

2）可以作为临界手术者楔形切除外的另一选择：

3）在可手术患者具备支持开展临床I期随机对照研究的临床证据。此随机对照是比较与手术在I期NSCLC的差异性。

4）SBRT治疗中央型肺癌也是安全有效的，但合适 的时间剂量分割是重要的。可以采取的分割剂量模式：50Gy 5F或70Gy 10F等模式。

5）SBRT对患者的内科条件要求不高，但对于伴有严重夹杂病患者，SBRT能提高局部控制率，但不一定能提高生存疗效。

二、术后辅助放疗能提高IIIa（N2）NSCLC生存疗效

1、以往的资料并不支持对所有的NSCLC术后实施辅助放疗

过去几十年中，临床上开展了很多关于NSCLC完全手术切除术后是否需要术后放疗的临床III期研究。1998年关于这些研究的荟萃分析结果提示了术后放疗对于NSCLC手术完全切除后，术后病理分期为I-II 期者，术后放疗不但不能提高治疗效果，反而降低 了患者的生存率，但是对于术后病理为N2期患者，术后放疗对于局部控制和生存延长有一定的作用但仍未达到统计学意义。以往的资料显示：术后辅助放疗并不能使得所有各个期别的NSCLC完全切除术后获得生存疗效提高的好处。但，IIIa（N2）患者可能从术后辅助放疗中获益。

2、近年临床资料支持IIIa（N2）可以从术后放疗中获得生存疗效提高

近年来一些回顾性临床资料支持IIIa（N2）期NSCLC患者手术完全切除后接受术后辅助放疗。根据美国SEER数据库所提供的观察性研究数据，对于术后病理为N2者，术后放疗能使患者5年总生存率提高7%，此提高程度具有明显统计学意义。ANITA临床研究的回顾性分析也提示了对于手术完全切除后病理为的患者实施术后放疗的重要性。该研究是评价术后辅助化疗临床价值的前瞻性研究，对于术后放疗的应用 当时未做强行规定。近期对ANITA临床资料回顾性分析中发现按照术后淋巴结状态分层分析，在术后病理为N2期者，无论在观察组还是术后化疗的试验组，术后放疗均提高了N2期患者总生存率，降低 了局部复发率。国内的回顾性分析也提示了术后放疗在IIIa（N2）期完全切除术后患者中的价值，术后放疗组相比未术后放疗组明显提高了患者的5年生存率、无局部区域复发生存率和无远处转移生存率。

因此，根据目前大多数大样本资料的回顾性分析所提供的信息，术后放疗对于IIIa（N2）期完全性切除术后患者是有提高局部控制率,甚至生存疗 效的作用.需要应用新的放疗技术条件开展对手术完全切除后的IIIa（N2）期NSCLC术后放疗临床价值的研究。