200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
IgA肾病（IgAN）是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，其核心致病分子——半乳糖缺失IgA1（Gd-IgA1）的异常增多，被认为是疾病发生和进展的关键环节。然而，Gd-IgA1主要由哪些解剖部位、哪些细胞产生，长期以来缺乏直接证据，极大限制了IgA肾病靶向源头病因的治疗策略研发。
近日，北京大学第一医院肾脏内科张宏/张月苗团队在肾脏病学领域知名期刊《Kidney International》（IF：12.6）发表研究论文《Multi-omics analyses reveal the pathogenic role of terminal ileum-derived IgA+β7+ cells in IgA nephropathy》，首次阐释了回肠来源的IgA⁺β7⁺细胞是IgAN中致病性Gd-IgA1的重要来源，为长期以来Ig AN肠肾轴发病机制假说提供了新证据，并验证α4β7/MAdCAM-1轴或成为具有潜在临床价值的治疗新靶点。
该研究通过IgAN患者和健康对照者的血浆和回盲部肠道内容物配对样本，比较了肠道和外周血IgA分子的特征差异。结果发现，患者肠道内容物IgA分子中Gd-IgA1的比例比血浆高出约4倍，且几乎全部以多聚体形式存在，为Gd-IgA1为黏膜型IgA分子提供了直接证据。进一步的肠镜活检组织转录组测序和荧光染色分析证实，与健康人相比，IgAN患者的回肠末端黏膜组织中，IgA+浆细胞数量显著增加，且表现出O糖基化通路基因失调，呈现Gd-IgA1阳性表现，但是结肠组织未观察到这种变化，提示回肠末端可能是致病性Gd-IgA1的“富集地”。
鉴于成浆细胞/浆细胞的组织异质性特征，为了明确回肠末端IgA⁺细胞的特征，研究者通过比较来自扁桃体、回肠末端、结肠不同黏膜部位的IgA⁺细胞转录组特征，鉴定到回肠末端IgA⁺细胞的专属“识别码”整合素β7。外周血中IgA⁺β7⁺细胞与回肠末端IgA⁺细胞具有相似的转录组特征，且体外实验证实可分泌更多Gd-IgA1，能够用于追踪回肠来源细胞的循环迁移。在验证队列中明确循环IgA⁺β7⁺细胞比例升高，与蛋白尿、血尿程度以及血清Gd-IgA1水平显著相关，提示其与疾病活动度密切相关，支持外周血IgA⁺β7⁺细胞来源于肠道，并参与Gd-IgA1分泌。
既往大量研究显示α4β7/MAdCAM-1轴在B细胞迁移及派氏结形成中起了关键作用，基于本研究的关键的发现，研究者推测靶向α4β7/MAdCAM-1轴能够从源头抑制回肠末端派氏结的形成，进而阻断Gd-IgA1产生，治疗IgAN。为此，本研究进一步在体外实验和IgAN小鼠模型中，验证了靶向α4β7/MAdCAM-1轴对IgAN的治疗价值。结果发现α4β7单克隆抗体可导致IgAN小鼠派氏结萎缩，选择性减少β7⁺B细胞，显著减少血浆Gd-IgA1水平和肾小球系膜区IgA沉积。这些结果为α4β7/MAdCAM-1轴作为IgAN潜在干预靶点提供了疾病模型测试。
总之，该研究从黏膜部位、致病细胞和靶向干预多个层面开展的闭环研究，系统阐明了IgAN中肠-肾轴发病机制的免疫学基础，并提出回肠末端是致病性Gd-IgA1的关键来源部位，IgA⁺β7⁺细胞在IgAN发病中具有核心作用，靶向肠道归巢通路可能成为调控IgAN免疫异常的可行策略。本研究为IgAN长期以来的肠肾轴发病机制带来了全新突破证据，为未来更精准、部位特异性的免疫干预提供了重要依据。
论文研究摘要图
北京大学第一医院肾脏内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长。近5年以第一作者或责任作者在JAMA、NatureGenetics、JASN、KI、ARD、AR等发表SCI论文150余篇。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等课题。获国家自然科学基金杰出青年和教育部新世纪优秀人才基金。以第一获奖人获教育部科技进步奖（一等奖、二等奖各一项）、中华医学科技奖（二等奖）、华夏医学科技奖（二等奖）、北京市科学技术奖（三等奖）等科技奖项。担任国际肾脏病学会（ISN）继续教育顾问委员会委员、ISN临床试验促进会委员、ISN临床研究委员会委员、国际IgA肾病合作组专家委员会委员及中国IgA肾病协作组主席。
北京大学第一医院肾脏内科医师、研究员、博士生导师，科研处副处长。研究方向为IgA肾病发病机制中致病性微生物、B细胞、抗体及其精准干预研究。获北京市科技新星、北京大学临床科学家（延续支持）等人才项目支持。主持课题19项，其中国自然3项，北京市课题4项；以第一/通讯作者在National Science Review，Advanced Materials，Cell Discovery，eClinicalMedicine，eBioMedicine，Kidney Int，AJKD，Lancet (Letter)，NEJM (letter)等杂志发表论文45篇，参编专著3部。申请发明专利4项，授权1项，已签约转化，总金额1800万元。
来源：PKUFH肾内
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017