胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高致死性的恶性肿瘤，具有起病隐匿，进展快，预后极差的特点。2022年癌症数据统计显示，胰腺癌死亡率仍位居肿瘤相关死亡原因的第六位。其死亡发病比（M/I）约为 0.94，在所有常见瘤种中位列第一，反映了其极高的恶性程度和不良预后，也对胰腺癌的基础转化研究和临床研究提出了更为严峻的挑战。

据估计，到2030年胰腺癌在美国将成为仅次于非小细胞肺癌的第二大肿瘤相关死因。尽管在胰腺癌各个领域不断取得进展，其五年生存率仍不足10%。手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但超过80%的患者在就诊时已进展为局部晚期或转移性胰腺癌，从而错失手术切除治愈的机会。因此，晚期胰腺癌的治疗主要依赖于药物治疗。目前晚期胰腺癌的药物治疗选择依然十分匮乏，且耐药性随着治疗的深入不断增加。虽然胰腺癌药物治疗的探索仍困难重重，但临床研究不断积累的证据为未来探索胰腺癌新药治疗与联合用药奠定了相当的基础。本文就2025年胰腺癌药物研究进展展开综述。

对于晚期胰腺癌，化疗是最重要的药物治疗手段。长期以来，胰腺癌化疗的药物选择十分有限，以吉西他滨为基础的治疗方案和以FOLFIRINOX方案及其调整方案为基础的药物选择依然是化疗的主要方案。近年来，化疗相关联合治疗在多个临床试验中展现出卓越的成效，为晚期胰腺癌患者提供了新的选择。

新辅助治疗是指患者于术前接受放化疗等相关治疗，以期达到降期或转化的短期目标，最终获得长远的术后生存获益，其目标主要有肿瘤降期，提高R0切除率，提供药敏平台以及改善预后。新辅助治疗在其他实体瘤中已初现曙光，但其在胰腺癌中的应用始终存在争议。

在可切除胰腺癌中，是否进行新辅助治疗，如何选择新辅助治疗方案均未有定论。最新CSCO与NCCN指南仅推荐合并有高危因素（CA19-9显著升高、原发肿瘤巨大、区域淋巴结转移明确、体重明显降低和重度疼痛）的可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗。

CASSANDRA研究旨在可切除/临界可切除PDAC中对比新辅助PAXG（卡培他滨+顺铂+AG）和mFOLFIRINOX（伊立替康+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）的疗效。这项Ⅲ期研究的结果也于2025 ASCO年会中公布。结果显示，在随机分配的260例患者中，PAXG方案显著提升了3年无事件生存（EFS）率（30%对14%，P=0.005）与疾病控制率（DCR，98%对91%，P=0.009）。两组的切除率分别为75%和67%。这一结果表明，新辅助PAXG方案展现出良好疗效，为术前新辅助化疗策略提供了重要参考。但仍需进一步探索其是否能带来生存获益。

一项中国真实世界回顾性研究纳入15例胰头癌患者[12例交界可切除PDAC，3例局部晚期胰腺癌（LAPC）]，接受NALIRIFOX进行围手术期治疗，手术切除率达86.7%，R0切除率达92.3%，客观缓解率（ORR）与DCR分别达到了86.7%与100%。结果表明NALIRIFOX方案在围手术期治疗中显示出显著的疗效和耐受性，并显著提高了R0切除率。期待未来NALIRIFOX方案能在新辅助治疗中带来更多的结果。

 LAPC是指胰腺癌在确诊时，肿瘤已侵犯胰腺周围的关键血管结构（如腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉等）或重要邻近器官，但尚未通过血液或淋巴系统发生明确的远处器官转移。由于无法直接手术，LAPC迫切需要有效的转化治疗以获得可能的手术机会。

2025 ASCO年会报道了全球多中心Ⅲ期PANOVA-3研究的结果。该研究评估了AG（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）联合电场（TTFields）治疗对比AG方案在LAPC中的有效性与安全性。结果显示，TFields联合AG组的中位总生存（mOS）期相较于AG组显著延长（16.2个月对14.2个月，P=0.039)，ORR也获得了一定的提高（36.1%对30%）。重要的是，TTFields联合治疗组相较化疗组还可显著延长中位无疼痛生存期（15.2个月对9.1个月，P=0.027），并在中位转移灶无进展生存（PFS）期中也展现出获益（13.9个月对11.5个月，P=0.022）。这一成果表明TTFields不仅能够带来生存获益，还能能够有效控制疼痛症状，极大提高患者的生活质量，同时更有效地抑制远处转移的发生。总之，PANOVA-3研究是迄今为止首个在局晚期胰腺癌中成功取得OS获益的Ⅲ期研究，为LAPC患者带来了曙光。

此外，先前在各项研究中大放异彩的NALIRIFOX（伊立替康脂质体+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）方案在中国LAPC患者中的应用结果也在2025 ASCO年会进行了报道。结果显示在20例患者中，ORR达到35.0%，DCR达到了75.0%。9例患者接受了手术，手术转化率高达45.0%，且R0切除率达到100%。NALIRIFOX在LAPC患者中显示出转化疗效，但仍需更大样本队列进行验证。

长期以来，以吉西他滨为基础的治疗方案和以FOLFIRINOX方案及其调整方案为治疗基础的药物选择依然是晚期胰腺癌一线治疗的主要方案。但随着治疗深入而增加的耐药性显示了新药研究与联合用药的迫切与重要性。

2023 ASCO GI年会报道的NAPOLI-3研究，探讨了伊立替康脂质体作为胰腺癌一线治疗方案的有效性与安全性。研究纳入了770例未经治疗的转移性胰腺癌患者，并以1：1随机分为NALIRIFOX组与Gem+NabP组（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）。结果显示，NALIRIFOX组患者的OS期（11.1个月对9.2个月, HR=0.84, 95%CI：0.71~0.99, P=0.04）与PFS期（7.4个月对5.6个月, HR=0.7, 95%CI：0.59~0.84, P<0.0001）相较Gem+NabP组均显著延长。此外，NALIRIFOX组的ORR为41.8%，Gem+NabP组的ORR为36.2%，并且NALIRIFOX组总体安全性可控。

2024 ASCO年会进一步报道，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX在随访29.5月后仍然显示OS改善。在12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，而Gem+NabP组分别为39.6%和20.0%。而2025 ASCO年会的长期生存者特征分析发现，长期生存者（定义：OS期≥18个月）的中位年龄为61.0岁，53.3%的ECOG PS评分为0，CA19-9中位值166.8 U/ml，53.3%的肿瘤位于胰体。这些发现证实了长期生存者具有更良好的临床表现。

糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）参与包括细胞增殖、DNA修复、细胞周期、信号传导及代谢通路在内的多种细胞过程，与癌症等多种疾病相关。由于其参与肿瘤发生的生物学过程，因此使用GSK-3β抑制剂靶向恶性肿瘤成为有希望的疗法。2025 ASCO年会报道了Elraglusib（一种GSK-3β抑制剂）联合AG方案对比AG方案一线治疗转移性胰腺癌的有效性与安全性。结果显示，Elraglusib联合AG方案显著延长mOS期（10.1个月对7.2个月，P=0.01）,死亡风险降低37%。此外，联合组的ORR与DCR也均优于化疗组。总之，本研究为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案提供了新的选择，期待Elraglusib未来能够带来新的希望。

近年来，随着临床研究的增加以及多组学技术的进步，胰腺癌的分子分型得到了进一步的阐明。越来越多的靶向药物及方案在胰腺癌临床研究显示出希望。以针对胚系BRCA基因突变的PARP抑制剂为代表的部分新药临床研究获得了前所未有的成功，将胰腺癌的靶向治疗和新药研究推入了快速发展的新阶段。

随着全基因组测序技术的进步，胰腺癌的分子分型已经逐渐完善。胰腺癌最主要的四个驱动基因突变：KRAS，TP53，SMAD4和CDKN2A已被证实在众多胰腺癌患者中存在突变。抑癌基因CDKN2A，TP53和SMAD4大多是通过基因突变而失活，CDKN2A也可以通过纯合缺失或DNA甲基化沉默。而KRAS主要通过错义突变（主要包括G12、G13和Q61）持续激活下游的RAS信号通路。

长期以来，KRAS一直被认为是不可成药靶点，但两项针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂Adgrasib与Sotorasib获得了成功，打破了原先的思维范式。此外，中国研发的KRAS G12C抑制剂如氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞也已上市，取得了更为显著的效果，尤其是戈来雷塞，胰腺癌后线治疗取得了10.7月的OS期。2025 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新型KRAS G12C抑制剂HRS-7058在KRAS G12C突变晚期实体瘤中的Ⅰ期初步结果。在4例PDAC患者中，ORR达到了75%，DCR达到了100%。HRS-7058初步展现了良好的抗肿瘤活性，未来应在大样本队列中继续验证。

然而，KRAS G12C突变仅占1%~2%。KRAS G12D突变在胰腺癌患者中达到30%~40%，其抑制剂的相关临床研究也正加速开展中。2025 ESMO年会中报道了本团队牵头的HRS-4642（一种新型KRAS G12D抑制剂）联合AG治疗KRAS-G12D突变晚期胰腺癌Ⅰb/Ⅱ期结果。研究共入组30例既往未接受过任何治疗的转移性胰腺癌患者，均接受AG+HRS-4642作为一线治疗方案。确认的ORR为63.3%（19例），DCR为93.3%（28例），中位PFS期尚未达到。研究结果揭示了HRS-4642在PDAC中令人欣喜的抗肿瘤效果。目前相关Ⅲ期研究已经启动，这也是全球首个靶向KRAS G12D的Ⅲ期研究，期待未来带来更多的结果。

此外，由于先前KRAS靶向治疗仅针对一种特定类型的突变，泛RAS抑制剂的研究也逐渐引起人们关注。RMC-6236是一种可靶向突变和野生型RAS在GTP结合状态下的选择性泛RAS抑制剂，对各种RAS突变具有高度覆盖性。根据Revolution Medicines公布的Ⅰb期研究结果，RMC-6236单药用于二线治疗KRAS G12X或任何RAS突变的PDAC患者时，中位PFS期分别达到远超预期的8.5个月和8.1个月，而中位OS期为13.1个月和15.6个月，且安全性良好。此外，RMC-6236单药一线治疗转移性胰腺癌患者时，ORR达到了47%，DCR达到了89%。而联合AG作为一线治疗时，ORR达到了55%，DCR达到了90%。总之，RMC-6236展现出了良好的应用前景，其Ⅲ期研究正在准备中，期待在未来带来更多令人欣喜的结果。

总之，以上研究充分彰显了分子分型推动药物研究、指导临床治疗的意义和必要性。未来应继续完善基因检测，为患者带来更精准、个体化的治疗。此外，仍应继续完善胰腺癌分子分型的建立，推动精准治疗的进一步发展。

ADC利用化学键将药物与抗体连接起来，通过抗体与肿瘤细胞表面分子特异性结合发挥靶向作用，细胞毒性药物发挥效应，精准将抗肿瘤药物递送到肿瘤细胞，以达到更精准、更有效的治疗。近年来，针对胰腺癌的ADC受到越来越多的关注。多种针对不同靶点ADC正在开展临床试验，为胰腺癌患者带来了新的选择。

Claudin18.2（CLDN18.2）是位于细胞膜表面的Claudin蛋白家族成员之一，是细胞紧密连接结构的重要组成部分。CLDN18.2在正常组织中表达水平有限，仅在正常胃组织中高表达，并严格局限于胃黏膜的分化上皮细胞，但在超过80%的胃癌、60%的胰腺癌等恶性肿瘤中异位激活并高表达。因此，CLDN18.2是潜在的胰腺癌治疗靶点。

IBI343是一种靶向CLDN18.2的ADC，既往IBI343在表达CLDN18.2的胃癌、胃食管癌、胰腺癌和胆道肿瘤已经表现出抗肿瘤活性和良好的安全性。2025 ASCO年会报道了IBI343在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性的Ⅰ期研究的初步结果。共56例晚PDAC受试者接受了IBI343单药治疗，其中44例为CLDN18.2高表达组，12例为低表达组。结果显示，相较于低表达组，高表达组患者更能从IBI343治疗中获益。高表达组的ORR（22.7%对0%）、DCR（81.8%对41.7%）、mPFS期（5.4个月对1.4个月）、mOS期（8.5个月对6.2个月）均高于低表达组。因此，IBI384在CLDN18.2高表达的晚期胰腺癌患者中展现了良好的初步疗效，为未来的研究提供了参考。

此外，针对其他靶点的ADC药物也在快速发展。靶向c-MET的ADC药物Temab-A在胰腺癌中展现出一定的抗肿瘤活性且安全可控。总体ORR为24%，而接受一线AG治疗的患者为40%。B7-H3也是具有良好前景的癌症治疗靶点，本团队牵头的一项Ⅰ/Ⅱ期研究结果现实，靶向B7-H3的ADC药物YL201也展现出了良好的抗肿瘤活性。

胰腺癌由于其致密的免疫抑制微环境，被称为“冷肿瘤”，免疫治疗疗效不佳。具有微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤患者往往被认为可以从免疫治疗中获益，但遗憾的是，这类患者在胰腺癌患者中的比例非常低，且免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗效果也十分有限。

由于免疫单独治疗疗效有限，故而胰腺癌的治疗常采用免疫联合治疗方案。2025 ASCO年会报道的一项Ⅱ期单臂临床研究纳入47例晚期胰腺癌患者，采用斯鲁利单抗联合AG以及立体定向放疗（SBRT）作为一线治疗方案，并评估其有效性与安全性。结果显示，6个月PFS率为80.8%，中位PFS期为9.4个月，中位OS期为15.5个月，ORR为74.5%，且安全性良好。因此，这项放化免联合方案作为一线治疗转移性胰腺癌具有良好的抗肿瘤活性，且可以耐受。另一项Ⅱ期单臂研究则探索了TQB2868（PD-1/TGF-β双功能融合蛋白）+安罗替尼+AG一线治疗转移性胰腺癌的有效性与安全性。在37例患者中，ORR达到了70.3%，DCR达到了100%，证实了该联合治疗方案具有好的抗肿瘤活性。未来均应进行大样本队列研究以及随机对照研究进一步验证。

除了ICI治疗外，过继性免疫疗法也正加速发展。通用型CAR-NKT疗法正在加速开发，并已在临床前模型中展现出良好的效果，正在申请临床应用。总之，虽然免疫治疗在胰腺癌中的应用仍十分困难，但未来探索不同的联合用药方案，以及预测从免疫治疗中获益的生物标志物，可能为患者带来更大的获益。

从基础到临床，胰腺癌新药研究迅速发展，进入百花齐放的时代。在固有一、二线以及维持治疗的基础上，随着分子生物学技术的发展，人们对胰腺癌发生发展的微观调控了解愈发深入，使得联用靶向治疗与免疫治疗取得了巨大的突破。在化疗上，各种联合方案不断探索，展现出良好的前景。靶向治疗中，基于分子分型的精准诊疗和创新的ADC药物应用均值得关注。免疫治疗虽然仍旧困难重重，但一些联合应用也看到了希望的曙光。

未来研究中，探索并优化联合用药方案将是克服胰腺癌耐药难题的核心路径。单一疗法往往因肿瘤异质性及适应性耐药而效果有限，而合理的药物组合能够通过多靶点协同作用，增强抗肿瘤效果、延缓耐药产生，同时借助剂量优化降低单一药物毒性，从而在提升疗效的同时减少不良反应。因此，亟须系统筛选具有协同机制的药物配对，并开展基于生物标志物的精准联合治疗临床试验，最终为胰腺癌患者带来显著且持久的生存获益。