中国人民解放军总医院 母义明

柏林当地时间10月4日，二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂利格列汀的CARMELINA心血管结局试验[使用利格列汀治疗具有心脏和(或)肾脏疾病高风险的成人2型糖尿病患者的心血管与肾脏安全性结局试验]的完整结果在第54届欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上正式公布，吸引了众多与会者的热切关注。这一研究结果显示，对于心血管和（或）肾脏疾病高风险的2型糖尿病患者，在标准治疗基础上，联合应用利格列汀展现出了与安慰剂相似的长期心血管与肾脏安全性，为临床应用利格列汀这一药物增加了信心。

利格列汀为我国常用DPP-4抑制剂，临床使用剂量无需根据肝肾功能调整

利格列汀是于2013年在我国上市用于临床的创新型非拟肽类DPP-4抑制剂，其直接针对DPP-4酶活性位点设计，可高亲和力结合于DPP-4酶的活性中心，发挥强效抑制DPP-4酶的作用。

利格列汀治疗的有效性和安全性得到了多项研究证实，一项汇总2011年利格列汀3项RCT的汇总分析[J Diabetes Complications 2013, 27(3): 274]显示，对于基线平均糖化血红蛋白（HbA1）c为9.4%的2型糖尿病患者，利格列汀方案（单药或联合）24周HbA1c总体降幅达1.2%（安慰剂组为0.4%）。2012年，《柳叶刀》[Lancet 2012, 380 (9840): 475]杂志发表的一项临床随机对照研究显示，利格列汀+二甲双胍在降糖效果方面与格列美脲+二甲双胍相似，利格列汀组76%的患者降糖达标（HbA1c＜7%）。同时，与格列美脲+二甲双胍相比，利格列汀+二甲双胍治疗104周可使低血糖事件风险下降4.8倍（7.5%对36.1%），相对体重降低达2.7 kg。

另外，区别于其他DPP-4抑制剂，利格列汀是经我国、美国、欧洲药物监督管理部门批准的，目前唯一在2型糖尿病患者中无需根据肝肾功能进行剂量调整的DPP-4抑制剂。这主要是因为，利格列汀口服给药后经肾脏排泄量仅占用药量的约5%，药物主要经胆汁和肠道排泄。利格列汀仅约10%经肝脏代谢，且代谢为无活性的代谢产物，90%以原型通过肝脏。上述药代动力学特点提供了利格列汀良好肝肾安全性的药学基础。

利格列汀这一全程无需调整用药剂量的特性，极大地方便了我国广大医生在临床中的应用，简化了2型糖尿病的治疗。

CARMELINA研究结果公布，利格列汀的心肾安全性得到证实

CARMELINA研究是应美国食品药物管理局（FDA）要求进行的验证利格列汀长期心血管安全性的研究,是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，入组了来自27个国家600多个试验中心的6979例心血管和（或）肾脏事件高危的成人2型糖尿病患者（HbA1c 6.5%~10.0%），按1:1随机分为两组，分别在标准治疗方案（根据当地指南）基础上加用利格列汀（每日一次5 mg）与安慰剂治疗，研究观察的中位时间为2.2年。研究主要终点为至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中[3点主要不良心血管事件（3P-MACE）]的时间，关键次要终点为至首次出现持续性终末期肾病、基线估计肾小球滤过率（eGFR）持续降低≥40％或肾脏死亡复合事件的时间。

患者基线数据显示，研究所纳入的患者平均年龄为65.8岁、HbA1c 7.9%、BMI31.3 kg/m²、eGFR 54.6 ml/（min·1.73m²）、糖尿病病程14.7年，其中74%（5148例）的患者合并常见肾脏疾病[定义为eGFR＜60 ml/（min·1.73 m²）或大量白蛋白尿[白蛋白/肌酐比（UACR）≥300 mg/g]，57%（3990例）的患者合并确认的心血管病并伴有白蛋白尿（UACR≥30 mg/g），41.5%（2896例）的患者有微量白蛋白尿，38.6%（2691例）的患者伴大量白蛋白尿。

在此次EASD年会上公布的结果显示，在研究主要终点及关键次要终点方面，在标准治疗基础上，联合利格列汀展现出了与安慰剂相似的心血管和肾脏安全性。研究结果显示，利格列汀组主要终点事件的发生率为12.4%（434例），安慰剂组为12.1%（420例）。值得指出的是，研究还特别关注了两组因心衰住院的发生率，分析结果显示，利格列汀组和安慰剂因心衰而住院的患者比例分别为6%（209例）和6.5%（226例），这均提示在成人2型糖尿病患者中，利格列汀与安慰剂具有相似的长期心血管安全性。同时，利格列汀同样展示出了与安慰剂相似的长期肾脏安全性，利格列汀组和安慰剂关键次要复合终点事件的发生率分别为9.4%（327例）和8.8%（306例）。此外，利格列汀还可较安慰剂显著减少微血管事件和蛋白尿进展*。

利格列汀在广泛2型糖尿病患者中均可安全使用

口服降糖药物的心血管安全性研究相信大家都不陌生，在过去的数年，有数项相关的研究开展，DPP-4抑制剂相关的有3项，即SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS研究，这些研究分别显示了沙格列汀、阿格列汀及西格列汀对于心血管疾病方面的中性影响。而CARMELINA研究以同样的方式证实了利格列汀的心血管安全性，显示了利格列汀在对3P-MACE方面具有与安慰剂相似的影响。

此外，值得特别提出的是，鉴于在SAVOR-TIMI53研究中观察到的沙格列汀组患者因心衰住院风险的显著增加，在EXAMINE研究中阿格列汀组因心衰住院风险也较安慰剂有数值上的增加，CARMELINA研究在因心衰住院风险的评估方面也给予了特别关注，将其列为预先设定的研究终点事件之一，在研究过程中主动搜集了相关详细信息。研究结果表明，与安慰剂相比，利格列汀并不会增加2型糖尿病患者的因心衰住院风险，即使在极高心衰风险的患者中亦如此。

因此，CARMELINA研究以高质量的循证医学证据证实了利格列汀较全面的心血管安全性，对于DPP-4抑制剂这一类药物的临床应用也具有重要意义，事实上，SAVOR-TIMI53、EXAMINE研究发表后，有观点认为增加心衰住院风险是否是DPP-4抑制剂这一类药物的共同特点，但在TECOS研究基础上，CARMELINA研究再次通过高质量研究数据否定了这一观点，至少目前可肯定的是西格列汀和利格列汀不增加心血管高危2型糖尿病患者的心衰住院风险。除了心血管安全性外，CARMELINA研究对利格列汀的肾脏安全性也具有充分的评估效能。CARMELINA研究中合并常见肾脏疾病[74%,eGFR＜60 ml/（min·1.73 m²）或大量蛋白尿]或肾功能下降[62.3%，eGFR＜60ml/（min·1.73 m²）]的患者比例较其他口服降糖药物的心血管安全性研究（9.3%~29.1%）高得多（图2）。

此外，CARMELINA研究还纳入相当大一部分eGFR＜30 ml/（min·1.73 m²）和（或）蛋白尿水平增加的患者，两者比例分别为15%和80%。按照KDIGD指南中对于肾脏疾病的危险分层，在CARMELINA研究中，近71%的患者为不良肾脏事件高危（27.2%）或极高危43.5%。在这样的研究人群中证实了利格列汀的肾脏安全性，更具临床说服力。

整体来说，CARMELINA研究纳入的人群代表了广泛了2型糖尿病患者群体，是临床常见的患者，平均病程较长，将近15年；基线时接受二甲双胍治疗和胰岛素治疗的患者分别为54.5%和57.9%；在合并症方面，57.2%的患者有确认的心血管疾病，74%的患者基线时为常见CKD人群。这一极具代表性和广泛的研究人群使CARMELINA研究的临床意义更大，让临床对利格列汀的应用更具信心。

值得强调的是，除心血管疾病外，2型糖尿病患者相关肾脏疾病的防治也值得重视，后者同样严重影响患者的预后。因此，在2型糖尿病管理过程中，应尽早应用具有确证肾脏安全性的药物，良好控制血糖，延缓肾脏并发症的发生，改善患者预后。